Miért okoz az elhízás cukorbetegséget?

Forrás: Cell Metabolism  2022. (Részlet)

 

Összefoglalás

A túlzott mennyiségű testzsír felhalmozódása 2-es típusú cukorbetegséget okozhat, és a 2-es típusú cukorbetegség kockázata gyorsan, közelítőleg exponenciálisan növekszik a testtömegindex (BMI) emelkedésével.

Ennek megfelelően az elhízás globális előfordulásának növekedése párhuzamosan jár a 2-es típusú cukorbetegség prevalenciájának emelkedésével.

Az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség közötti kapcsolatért felelős sejtes és fiziológiai mechanizmusok összetettek, és magukban foglalják az elhízás által kiváltott változásokat a β-sejtek működésében, a zsírszövet biológiájában és a több szervet érintő inzulinrezisztenciában, amelyek gyakran enyhülnek, sőt megfelelő fogyással normalizálódhatnak.

Bevezetés

A túlzott mennyiségű testzsír felhalmozódása metabolikus rendellenességek és betegségek konstellációját idézi elő, beleértve az inzulinrezisztenciát, az aterogén diszlipidémiát (magas plazma triglicerid- és alacsony plazma HDL-koleszterin-koncentráció), az alkoholmentes zsírmájbetegséget (NAFLD), a β-sejt diszfunkciót, a prediabéteszt és a 2-es típusú cukorbetegséget.

Általánosságban elmondható, hogy a BMI progresszív növekedése, amely az adipozitás indexét adja, a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatának progresszív növekedésével jár (Colditz et al., 1995).

A zsír és a trigliceridek eloszlása azonban módosítja az adipozitás által kiváltott metabolikus diszfunkció kockázatát (Klein et al., 2002).

Azok az elhízott emberek, akiknél a felsőtest zsírszövetének (hasi bőr alatti és intraabdominális zsír), az intrahepatikus triglicerid-tartalom, az intramyocelluáris lipidtartalom és a hasnyálmirigy-zsír túlnyomórészt megnövekedett mennyisége, nagyobb kockázatnak vannak kitéve a 2-es típusú cukorbetegség kialakulására, mint azok, akiknek alsótesti (gluteofemorális) zsírfenotípusuk van.

Valójában a megnövekedett gluteofemorális testzsírtömeg összefügg a plazma triglicerid- és a HDL-koleszterin-koncentráció csökkenésével, az éhomi vércukorszint és az inzulin koncentrációjának csökkenésével, a megnövekedett orális glükóztoleranciával és inzulinérzékenységgel, valamint a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának csökkenésével a sovány, túlsúlyos vagy elhízott embereknél (Manolopoulos et al., 2010).

A 2-es típusú cukorbetegséget a több szervet érintő inzulinrezisztencia okozza, a β-sejtek inzulinszekréciós funkciójának csökkenésével együtt  Bogardus és Tataranni, 2002).

Az elhízás prevalenciájának világméretű növekedése valószínűleg felelős a 2-es típusú cukorbetegség prevalenciájának közelmúltbeli növekedéséért, mivel az elhízás befolyásolja mind az inzulin hatását, mind a β-sejtek működését.

Zsírszövet biológiája és inzulinrezisztencia

(Összefoglalva)

Az állatmodelleken és embereken végzett vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy az elhízás által kiváltott változások a zsírszövet-anyagcserében, az extracelluláris mátrixképződésben, az immunsejtekben (elsősorban a makrofágokban) és a gyulladásban (elsősorban a SERPINE1 ) szerepet játszanak más szervek anyagcsere-funkcióinak szabályozásában (1. ábra).

Ezen tényezők egyének közötti különbségei valószínűleg hozzájárulnak az emberek elhízással összefüggő anyagcsere-egészségügyi heterogenitásához.

1. ábra: A zsírszövet biológiai változásai az anyagcserezavarral összefüggésben elhízott személyeknél

 

A súly- (zsír-) csökkenés hatása

A fogyásnak jelentős terápiás hatása lehet az anyagcsere-funkcióra, a 2-es típusú cukorbetegségre és a cukorbetegséggel járó társbetegségekre (2. ábra ; Cohen et al., 2020 ; Gómez-Ambrosi et al., 2017 ; Klein et al., 2002).

A mérsékelt 5–10%-os fogyás javítja a glikémiás kontrollt, a plazma triglicerid- és HDL-koleszterinszintjét, valamint a vérnyomást (Wing et al., 2011).

A nagyobb fogyás elérheti a cukorbetegség remisszióját, de a remisszió mértéke elsősorban a cukorbetegség időtartamától, a fogyás β-sejtek funkciójának javítására való képességétől és a remisszió meghatározására használt kritériumoktól függ (Camastra et al., 2011 ; Taylor et al., 2018).

A fogyás cukorbetegség remisszióját kiváltó képességét randomizált, kontrollált vizsgálatokban igazolták, amelyek a bariátriai műtétet a gyógyszeres terápiával hasonlították össze:

(1) a 2 évnél rövidebb ideje cukorbetegségben szenvedő betegek 73%-a ért el cukorbetegség remissziót (glikált hemoglobin [HbA1c] < 6,2% cukorbetegség elleni gyógyszerek nélkül) 24 hónappal a laparoszkópos, állítható gyomorgyűrű behelyezése után, és 20%-os súlycsökkenést mutatott (Dixon et al., 2008 );

(2) a 8 évnél átlagosan cukorbetegségben szenvedő betegek 42%-a ért el cukorbetegség remissziót (HbA1c ≤ 6,0% cukorbetegség elleni gyógyszerek nélkül) 12 hónappal a Roux-en-Y gyomor bypass műtét után, és 28%-os súlycsökkenést mutatott (Schauer et al., 2012); és

(3) a Roux-en-Y gyomor bypass műtét után 24 hónappal a betegek 75%-a érte el a cukorbetegség remisszióját (HbA1c < 6,5% cukorbetegség elleni gyógyszerek nélkül), és 33%-os testsúlycsökkenést mutatott (Mingrone et al., 2012).

A bariátriai műtét utáni cukorbetegség remissziójának tartóssága azonban idővel csökken, és a testsúly visszanyerésével jár; a betegeknek csak körülbelül 50%-a tartja fenn a cukorbetegség remisszióját (diabétesz elleni gyógyszerek nélkül és vagy az éhomi plazma glükóz < 100 mg/dl vagy < 126 mg/dl, vagy a HbA1c < 6,0%) 5-10 évvel a műtét után (Arterburn et al., 2013 ; Brethauer et al., 2013 ; Sjöström et al., 2004).

2. ábra: A fogyás több szervre gyakorolt terápiás hatásai

Nemrégiben a DiRECT vizsgálat igazolta, hogy egy strukturált testsúlykontroll program, amely beépül az orvosi ellátásba, képes a cukorbetegség remisszióját elérni (Lean et al., 2018 , 2019).

Ezt a klaszter-randomizált vizsgálatot az Egyesült Királyságban, alapellátási praxisokban végezték olyan betegek bevonásával, akiknél a betegséget az elmúlt 6 évben (átlagosan 3 év) diagnosztizálták, és akiket nem kezeltek inzulinnal.

A cukorbetegség remisszióját (HbA1c < 6,5% [<48 mmol/mol] cukorbetegség elleni gyógyszerek nélkül) a betegek 46%-ánál érték el 12 hónap végén, átlagosan körülbelül 10%-os (10 kg) súlycsökkenéssel.

A remisszió a súlycsökkenés mértékétől függően változott, és a:

• 0–5 kg-ot fogyók 7%-ánál,
• az 5–10 kg-ot fogyók 34%-ánál,
• a 10–15 kg-ot fogyók 57%-ánál
• és a 15 kg-ot vagy többet fogyók 86%-ánál fordult elő.

A bariátriai műtét, diétaterápia vagy farmakoterápia által kiváltott negatív energiamérleggel elért súlycsökkenéssel (zsírcsökkenéssel) ellentétben a zsírszövet sebészeti eltávolítása nem eredményez metabolikus előnyöket.

Például a nagy mennyiségű bőr alatti hasi zsírszövet (10 kg zsírszövet, ami 12%-os testsúlycsökkenésnek és a teljes testzsírtömeg 20%-os csökkenésének felelt meg) zsírleszívással történő eltávolítása nem javítja a zsírszövet, a máj vagy a vázizomzat inzulinérzékenységét vagy a plazma lipidjeit elhízott vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél (Klein et al., 2004), és a hasüregi zsírszövet körülbelül 30%-ának laparoszkópos omentektómiával történő eltávolítása nem javítja a teljes test inzulinérzékenységét elhízott és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő embereknél (Fabbrini et al., 2010b).

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a zsírvesztést negatív energiamérlegnek kell kiváltania ahhoz, hogy metabolikus előnyöket érjünk el.

A fogyásnak erős hatása van az inzulin hatására, és már az 5%-os fogyás is javítja a több szerv (zsírszövet, máj és vázizomzat) inzulinérzékenységét (Lim et al., 2011 ; Magkos et al., 2016).

Azonban az adott mértékű fogyásra adott válaszként bekövetkező funkcionális javulás mértéke nem azonos az összes szerv esetében, és a különböző szervrendszerek közötti maximális metabolikus előnyök eléréséhez szükséges fogyás mértéke sem egyértelmű, és valószínűleg személyenként eltérő lesz az anyagcserezavar súlyosságától és időtartamától függően.

Általánosságban elmondható, hogy a máj (az inzulin által közvetített glükóztermelés elnyomása) és a zsírszövet (az inzulin által közvetített lipolízis elnyomása) inzulinérzékenysége valószínűleg maximálisan 5–8%-os fogyásnál javul, míg a nagyobb mértékű fogyás a vázizomzat inzulinérzékenységének további növekedését okozza (az inzulin által közvetített glükózfelhasználás növekedése) (Magkos et al., 2016 ; Petersen et al., 2005).

 

A nagymértékű fogyás a 2-es típusú cukorbetegség remisszióját eredményezheti

Például a DiRECT vizsgálatban a résztvevők 57%-a, akik 10–15%-ot fogytak, és a ≥15%-ot fogyók 86%-a érte el a cukorbetegség remisszióját (Lean et al., 2018).

A fogyás anyagcsere-funkciókra gyakorolt terápiás hatásaiért felelős sejtes mechanizmusok nem tisztázottak.

A zsírszövet nagyon érzékeny a negatív energiaegyensúlyra és a testsúlycsökkenésre.

A diéta által kiváltott fogyás progresszív növekedése a teljes test, a bőr alatti és az intraabdominális zsírszövet tömegének progresszív csökkenését okozza, elsősorban az adipocita méretének csökkenése miatt.

A progresszív fogyás a zsírszövet biológiájában is progresszív változásokat okoz, ami a lipidszintézisben, az extracelluláris mátrix átalakulásában és a kollagénszintézisben, a PAI-1 termelésben és az oxidatív stresszben részt vevő metabolikus útvonalak és gének fokozatos csökkenésében nyilvánul meg (Magkos et al., 2016).

Az 5%-os fogyás utáni több szerv inzulinérzékenységének javulása azonban általában nem jár együtt sem a keringő, sem a bőr alatti zsírszövet gyulladásmarkereinek csökkenésével, ami arra utal, hogy az 5%-os fogyás inzulinhatásra gyakorolt jótékony hatását nem a szisztémás vagy zsírszöveti gyulladásmarkerek csökkenése közvetíti.

 

A progresszív fogyás, a májon belüli trigliceridtartalom progresszív csökkenését és a NAFLD máj hisztológiai jellemzőinek javulását is okozza

Valójában az intrahepatikus triglicerid különösen érzékeny a negatív energiaegyensúlyra; Már 48 órás alacsony kalóriatartalmú diéta is jelentősen csökkenti a májon belüli trigliceridtartalmat (Kirk et al., 2009).

A zsírszövet és a máj érzékenysége a testsúly kismértékű csökkenésére arra utal, hogy a fogyás terápiás hatásait legalább részben a zsírszövet és a máj fiziológiájának megváltozása, valamint a zsírszövetnek a szisztémás jelátviteli mechanizmusokra, például az adiponektinre, a PAI-1-re és a zsírszövetből felszabaduló exoszómákra gyakorolt hatása közvetíti.

 

Következtetések

Az elhízás, – különösen ha a megnövekedett hasi és intraabdominális zsíreloszlással, valamint a megnövekedett intrahepatikus és intramuszkuláris trigliceridtartalommal társul – a prediabétesz és a 2-es típusú cukorbetegség egyik fő kockázati tényezője, mivel inzulinrezisztenciát és β-sejt diszfunkciót is okoz.

 

Az elhízás prevalenciájának világszerte történő növekedése a 2-es típusú cukorbetegség prevalenciájának egyidejű növekedéséhez vezetett

A felesleges testzsír 2-es típusú cukorbetegség patogenezisében szerepet játszó tényezőkre gyakorolt káros hatásaiért felelős mechanizmusok jobb megértése új terápiás beavatkozásokhoz vezethet e legyengítő betegség megelőzésére és kezelésére.

Egérmodelleken és embereken végzett vizsgálatok sorozata kimutatta a zsírszövet biológiájának olyan változásait, amelyek az elhízást az inzulinrezisztenciával és a β-sejt diszfunkcióval kötik össze.

 

Ezek a változások magukban foglalják:

• a zsírszövet fibrózisát (a fibrogenezis és az extracelluláris mátrixképződésben részt vevő gének expressziójának növekedése),
• a gyulladást (a gyulladáskeltő makrofág- és T-sejttartalom növekedése, valamint a PAI-1 termelése),
• és az inzulinrezisztenciát kiváltó exoszómák termelődését.

Ezen tényezők egyike sem befolyásolhatja a szisztémás metabolikus funkciót anélkül, hogy a zsírszövet más szervekkel való kommunikációjának mechanizmusa létezne.

Lehetséges, hogy számos, a véráramba kerülő zsírszöveti szekréciós termék – köztük a PAI-1, az adiponektin, a szabad zsírsavak és az exoszómák – vesz részt ebben a jelátviteli folyamatban, de további kutatásokra van szükség klinikai jelentőségük teljes körű felméréséhez.

 

Ezenkívül az is valószínű, hogy a zsírszövet, a máj, az izom és a hasnyálmirigy-szigetek közötti áthallás hozzájárul az inzulinrezisztenciához és a májzsírosodáshoz (3. ábra).

3. ábra: Szervek közötti áthallás az anyagcserezavar patogenezisében elhízott embereknél

• CO2: szén-dioxid
• HSC: máj stellate sejt
• FFA:  szabad zsírsav
• PAI-1: plazminogén aktivátor inhibitor-1
• TG: triglicerid
• TGRL: trigliceridben gazdag lipoprotein
• VLDL: nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein

 

 

A testzsírtömeg csökkentése negatív energiaegyensúly kiváltásával – nem pedig sebészeti eltávolítással – enyhítheti vagy normalizálhatja az elhízás okozta metabolikus diszfunkciót, és akár a cukorbetegség remisszióját is elérheti, ha a β-sejtek működése megfelelően helyreáll.