Varför orsakar fetma diabetes?

Källa: Cell Metabolism 2022. (Utdrag)

Sammanfattning

Ackumulering av en överdriven mängd kroppsfett kan orsaka typ 2-diabetes, och risken för typ 2-diabetes ökar snabbt, nästintill exponentiellt, med stigande kroppsmasseindex (BMI).

Följaktligen går den globala ökningen av fetma hand i hand med en ökning av prevalensen för typ 2-diabetes.

De cellulära och fysiologiska mekanismer som ligger bakom sambandet mellan fetma och typ 2-diabetes är komplexa och omfattar fetmainducerade förändringar i β-cellernas funktion, fettvävnadsbiologi och insulinresistens som involverar flera organ, vilka ofta kan lindras eller till och med normaliseras genom adekvat viktminskning.

Introduktion

Ackumulering av en överdriven mängd kroppsfett framkallar en konstellation av metabola störningar och sjukdomar, inklusive insulinresistens, aterogen dyslipidemi (hög plasmakoncentration av triglycerider och låg plasmakoncentration av HDL-kolesterol), icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD), β-cellsdysfunktion, prediabetes och typ 2-diabetes.

Generellt kan man säga att en progressiv ökning av BMI, vilket utgör ett index för adipositet, är förenat med en progressiv ökning av risken att utveckla typ 2-diabetes (Colditz et al., 1995).

Fördelningen av fett och triglycerider modifierar dock risken för metabol dysfunktion inducerad av adipositet (Klein et al., 2002).

Överviktiga personer som har en övervägande ökad mängd fettvävnad på överkroppen (abdominalt subkutant och intraabdominalt fett), intrahepatiskt triglyceridinnehåll, intramyocellulärt lipidinnnehåll och bukspottkörtelfett löper större risk att utveckla typ 2-diabetes än de som har en fettfenotyp på underkroppen (gluteofemoralt).

Faktum är att ökad gluteofemoral kroppsfettmassa är förknippad med lägre plasmakoncentrationer av triglycerider och HDL-kolesterol, lägre nivåer av fasteblodsocker och insulin, ökad oral glukostolerans och insulinkänslighet, samt en minskad risk för typ 2-diabetes hos både smala, överviktiga och feta individer (Manolopoulos et al., 2010).

Typ 2-diabetes orsakas av insulinresistens i flera organ, i kombination med en minskad insulinutsöndringsfunktion i β-cellerna (Bogardus och Tataranni, 2002).

Den globala ökningen av fetmaprevalensen är sannolikt ansvarig för den nyliga ökningen av prevalensen för typ 2-diabetes, eftersom fetma påverkar både insulinets effekt och β-cellernas funktion.

Fettvävnadsbiologi och insulinresistens

(Sammanfattning)

Data från studier på djurmodeller och människor visar att fetmainducerade förändringar i fettvävnadsmetabolism, bildning av extracellulär matrix, immunceller (främst makrofager) och inflammation (främst SERPINE1) spelar en roll i regleringen av andra organs metabola funktioner (figur 1).

Skillnader mellan individer när det gäller dessa faktorer bidrar sannolikt till den heterogenitet i metabol hälsa som ses hos människor med fetma.

Figur 1: Biologiska förändringar i fettvävnad vid metabol störning hos feta personer

Effekten av viktminskning (fettminskning)

Viktminskning kan ha en betydande terapeutisk effekt på metabol funktion, typ 2-diabetes och diabetesrelaterade komorbiditeter (figur 2; Cohen et al., 2020; Gómez-Ambrosi et al., 2017; Klein et al., 2002).

En måttlig viktminskning på 5–10 % förbättrar glykemisk kontroll, plasma-triglycerider och HDL-kolesterolnivåer samt blodtryck (Wing et al., 2011).

En större viktminskning kan leda till diabetesremission, men graden av remission beror främst på diabetesens varaktighet, viktminskningens förmåga att förbättra β-cellernas funktion samt de kriterier som används för att definiera remission (Camastra et al., 2011; Taylor et al., 2018).

Viktminskningens förmåga att framkalla diabetesremission har verifierats i randomiserade kontrollerade studier som jämfört bariatrisk kirurgi med medicinsk behandling:

(1) 73 % av patienterna som haft diabetes i mindre än 2 år uppnådde diabetesremission (glykerat hemoglobin [HbA1c] < 6,2 % utan diabetesläkemedel) 24 månader efter insättning av laparoskopiskt justerbart magband, och uppvisade en viktminskning på 20 % (Dixon et al., 2008);

(2) 42 % av patienterna som i genomsnitt haft diabetes i 8 år uppnådde diabetesremission (HbA1c ≤ 6,0 % utan diabetesläkemedel) 12 månader efter en Roux-en-Y gastric bypass-operation, och uppvisade en viktminskning på 28 % (Schauer et al., 2012); och

(3) 24 månader efter Roux-en-Y gastric bypass-operation uppnådde 75 % av patienterna diabetesremission (HbA1c < 6,5 % utan diabetesläkemedel), och uppvisade en viktminskning på 33 % (Mingrone et al., 2012).

Hållbarheten för diabetesremission efter bariatrisk kirurgi minskar dock över tid och är förknippad med viktuppgång; endast cirka 50 % av patienterna bibehåller diabetesremissionen (utan diabetesläkemedel och antingen fasteplasmaglukos < 100 mg/dl eller < 126 mg/dl, eller HbA1c < 6,0 %) 5–10 år efter operationen (Arterburn et al., 2013; Brethauer et al., 2013; Sjöström et al., 2004).

Figur 2: Terapeutiska effekter av viktminskning på flera organ

Nyligen bekräftade DiRECT-studien att ett strukturerat viktkontrollprogram integrerat i den medicinska vården kan uppnå diabetesremission (Lean et al., 2018, 2019).

Denna kluster-randomiserade studie genomfördes i Storbritannien inom primärvården med patienter som diagnostiserats med sjukdomen under de senaste 6 åren (i genomsnitt 3 år) och som inte behandlades med insulin.

Diabetesremission (HbA1c < 6,5 % [<48 mmol/mol] utan diabetesläkemedel) uppnåddes hos 46 % av patienterna vid 12 månaders utgång, med en genomsnittlig viktminskning på cirka 10 % (10 kg).

Remissionen varierade beroende på graden av viktminskning:

• 7 % av de som gick ner 0–5 kg,
• 34 % av de som gick ner 5–10 kg,
• 57 % av de som gick ner 10–15 kg
• och 86 % av de som gick ner 15 kg eller mer.

I motsats till viktminskning (fettminskning) uppnådd genom negativ energibalans orsakad av bariatrisk kirurgi, dietterapi eller farmakoterapi, resulterar inte kirurgiskt avlägsnande av fettvävnad i metabola fördelar.

Till exempel, avlägsnande av stora mängder subkutant abdominalt fettvävnad genom fettsugning (10 kg fettvävnad, vilket motsvarade 12 % viktminskning och 20 % minskning av total kroppsfettmassa) förbättrar inte insulinkänsligheten i fettvävnad, lever eller skelettmuskulatur eller plasmalipider hos överviktiga kvinnor eller kvinnor med typ 2-diabetes (Klein et al., 2004), och laparoskopiskt avlägsnande av cirka 30 % av det intraabdominala fettet genom omentektomi förbättrar inte insulinkänsligheten i hela kroppen hos överviktiga personer med typ 2-diabetes (Fabbrini et al., 2010b).

Dessa resultat visar att fettförlust måste induceras av negativ energibalans för att uppnå metabola fördelar.

Viktminskning har en stark effekt på insulinets verkan, och redan en viktminskning på 5 % förbättrar insulinkänsligheten i flera organ (fettvävnad, lever och skelettmuskulatur) (Lim et al., 2011; Magkos et al., 2016).

Graden av funktionell förbättring som svar på en viss viktminskning är dock inte densamma för alla organ, och graden av viktminskning som krävs för att uppnå maximal metabol fördel mellan olika organsystem är inte entydig, utan varierar sannolikt från person till person beroende på den metabola störningens svårighetsgrad och varaktighet.

Generellt kan man säga att insulinkänsligheten i levern (insulinmedierad undertryckning av glukosproduktion) och fettvävnaden (insulinmedierad undertryckning av lipolys) sannolikt förbättras maximalt vid 5–8 % viktminskning, medan en större viktminskning orsakar en ytterligare ökning av insulinkänsligheten i skelettmuskulaturen (ökad insulinmedierad glukosupptag) (Magkos et al., 2016; Petersen et al., 2005).

Stor viktminskning kan leda till remission av typ 2-diabetes

Till exempel uppnådde 57 % av deltagarna i DiRECT-studien som gick ner 10–15 %, och 86 % av de som gick ner ≥15 %, diabetesremission (Lean et al., 2018).

De cellulära mekanismerna bakom viktminskningens terapeutiska effekter på metabol funktion är oklara.

Fettvävnad är mycket känslig för negativ energibalans och viktminskning.

En progressiv viktminskning inducerad av diet orsakar en progressiv minskning av massan av totalt kroppsfett, subkutant och intraabdominalt fettvävnad, främst på grund av att adipocyternas storlek minskar.

Progressiv viktminskning orsakar även progressiva förändringar i fettvävnadsbiologin, vilket manifesteras i en gradvis minskning av metabola vägar och gener involverade i lipidsyntes, ombyggnad av extracellulär matrix och kollagensyntes, PAI-1-produktion och oxidativ stress (Magkos et al., 2016).

Förbättringen av insulinkänsligheten i flera organ efter 5 % viktminskning är dock vanligtvis inte förknippad med en minskning av inflammationsmarkörer i varken cirkulerande eller subkutan fettvävnad, vilket tyder på att den gynnsamma effekten av 5 % viktminskning på insulinets verkan inte förmedlas av en minskning av systemiska eller fettvävnadsbundna inflammationsmarkörer.

Progressiv viktminskning orsakar även en progressiv minskning av det intrahepatiska triglyceridinnehållet och en förbättring av leverhistologiska egenskaper vid NAFLD

Faktum är att intrahepatiska triglycerider är särskilt känsliga för negativ energibalans; redan 48 timmars lågkaloridiet minskar det intrahepatiska triglyceridinnehållet avsevärt (Kirk et al., 2009).

Fettvävnadens och leverns känslighet för en liten viktminskning tyder på att de terapeutiska effekterna av viktminskning åtminstone delvis förmedlas av förändringar i fettvävnads- och leverfysiologi, samt av fettvävnadens effekt på systemiska signalmekanismer, såsom adiponektin, PAI-1 och exosomer som frigörs från fettvävnaden.

Slutsatser

Fetma, – särskilt när den är förknippad med en ökad abdominal och intraabdominal fettfördelning samt ökat intrahepatiskt och intramuskulärt triglyceridinnehåll – är en av de främsta riskfaktorerna för prediabetes och typ 2-diabetes, eftersom den orsakar både insulinresistens och β-cellsdysfunktion.

Den globala ökningen av fetmaprevalensen har lett till en samtidig ökning av prevalensen för typ 2-diabetes

En bättre förståelse för de mekanismer som ligger bakom det överflödiga kroppsfettets skadliga effekter på de faktorer som spelar en roll i patogenesen av typ 2-diabetes kan leda till nya terapeutiska interventioner för att förebygga och behandla denna försvagande sjukdom.

En serie studier på musmodeller och människor har visat förändringar i fettvävnadsbiologin som kopplar fetma till insulinresistens och β-cellsdysfunktion.

Dessa förändringar inkluderar:

• fettvävnadsfibros (ökad expression av gener involverade i fibrogenes och bildning av extracellulär matrix),
• inflammation (ökad halt av inflammatoriska makrofager och T-celler, samt PAI-1-produktion),
• och produktion av exosomer som inducerar insulinresistens.

Ingen av dessa faktorer kan påverka systemisk metabol funktion utan en mekanism för fettvävnadens kommunikation med andra organ.

Det är möjligt att ett antal fettvävnadsderiverade sekretionsprodukter som når blodomloppet – inklusive PAI-1, adiponektin, fria fettsyror och exosomer – är involverade i denna signalprocess, men ytterligare forskning krävs för att fullt ut bedöma deras kliniska betydelse.

Dessutom är det sannolikt att crosstalk mellan fettvävnad, lever, muskler och bukspottkörtelns öar bidrar till insulinresistens och fettlever (figur 3).

Figur 3: Crosstalk mellan organ i patogenesen av metabol störning hos feta personer

• CO2: koldioxid
• HSC: leverstjärncell
• FFA: fri fettsyra
• PAI-1: plasminogenaktivatorhämmare-1
• TG: triglycerid
• TGRL: triglyceridrik lipoprotein
• VLDL: lipoprotein med mycket låg densitet

Att minska kroppsfettmassan genom att inducera negativ energibalans – inte genom kirurgiskt avlägsnande – kan lindra eller normalisera den metabola dysfunktion som orsakas av fetma, och till och med uppnå diabetesremission om β-cellernas funktion återställs på lämpligt sätt.