Perché l'obesità causa il diabete?

Fonte: Cell Metabolism 2022. (Estratto)

Sintesi

L'accumulo di una quantità eccessiva di grasso corporeo può causare il diabete di tipo 2 e il rischio di diabete di tipo 2 aumenta rapidamente, quasi in modo esponenziale, con l'aumento dell'indice di massa corporea (BMI).

Di conseguenza, la crescita dell'incidenza globale dell'obesità va di pari passo con l'aumento della prevalenza del diabete di tipo 2.

I meccanismi cellulari e fisiologici responsabili del legame tra obesità e diabete di tipo 2 sono complessi e includono cambiamenti indotti dall'obesità nella funzione delle cellule β, nella biologia del tessuto adiposo e nell'insulino-resistenza multiorgano, che spesso si attenuano o possono addirittura normalizzarsi con una perdita di peso adeguata.

Introduzione

L'accumulo di una quantità eccessiva di grasso corporeo induce una costellazione di disturbi e malattie metaboliche, tra cui insulino-resistenza, dislipidemia aterogena (alta concentrazione plasmatica di trigliceridi e bassa concentrazione di colesterolo HDL), malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD), disfunzione delle cellule β, pre-diabete e diabete di tipo 2.

In generale, l'aumento progressivo del BMI, che fornisce l'indice di adiposità, è associato a un aumento progressivo del rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 (Colditz et al., 1995).

Tuttavia, la distribuzione del grasso e dei trigliceridi modifica il rischio di disfunzione metabolica indotta dall'adiposità (Klein et al., 2002).

Le persone obese che presentano una quantità prevalentemente aumentata di grasso nella parte superiore del corpo (grasso sottocutaneo addominale e intraaddominale), contenuto di trigliceridi intraepatici, contenuto lipidico intramiocellulare e grasso pancreatico, sono esposte a un rischio maggiore di sviluppare il diabete di tipo 2 rispetto a coloro che hanno un fenotipo di grasso nella parte inferiore del corpo (gluteofemorale).

Infatti, l'aumento della massa grassa gluteofemorale è correlato a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi e colesterolo HDL, a una diminuzione dei livelli di glucosio a digiuno e di concentrazione di insulina, a una maggiore tolleranza al glucosio orale e sensibilità all'insulina, nonché a una diminuzione del rischio di diabete di tipo 2 nelle persone magre, in sovrappeso o obese (Manolopoulos et al., 2010).

Il diabete di tipo 2 è causato dall'insulino-resistenza multiorgano, insieme a una diminuzione della funzione di secrezione insulinica delle cellule β (Bogardus e Tataranni, 2002).

La crescita globale della prevalenza dell'obesità è probabilmente responsabile del recente aumento della prevalenza del diabete di tipo 2, poiché l'obesità influenza sia l'azione dell'insulina che la funzione delle cellule β.

Biologia del tessuto adiposo e insulino-resistenza

(In sintesi)

I dati di studi su modelli animali ed esseri umani mostrano che i cambiamenti indotti dall'obesità nel metabolismo del tessuto adiposo, nella formazione della matrice extracellulare, nelle cellule immunitarie (principalmente macrofagi) e nell'infiammazione (principalmente SERPINE1) svolgono un ruolo nella regolazione delle funzioni metaboliche di altri organi (Figura 1).

Le differenze interindividuali in questi fattori probabilmente contribuiscono all'eterogeneità della salute metabolica associata all'obesità nelle persone.

Figura 1: Cambiamenti biologici del tessuto adiposo in relazione al disturbo metabolico in soggetti obesi

L'effetto della perdita di peso (grasso)

La perdita di peso può avere significativi effetti terapeutici sulla funzione metabolica, sul diabete di tipo 2 e sulle comorbilità associate al diabete (Figura 2; Cohen et al., 2020; Gómez-Ambrosi et al., 2017; Klein et al., 2002).

Una perdita di peso moderata del 5–10% migliora il controllo glicemico, i livelli plasmatici di trigliceridi e colesterolo HDL e la pressione sanguigna (Wing et al., 2011).

Una maggiore perdita di peso può portare alla remissione del diabete, ma il grado di remissione dipende principalmente dalla durata del diabete, dalla capacità della perdita di peso di migliorare la funzione delle cellule β e dai criteri utilizzati per definire la remissione (Camastra et al., 2011; Taylor et al., 2018).

La capacità della perdita di peso di indurre la remissione del diabete è stata confermata in studi randomizzati controllati che hanno confrontato la chirurgia bariatrica con la terapia farmacologica:

(1) il 73% dei pazienti con diabete da meno di 2 anni ha ottenuto la remissione del diabete (emoglobina glicata [HbA1c] < 6,2% senza farmaci antidiabetici) 24 mesi dopo l'inserimento dell'anello gastrico regolabile laparoscopico, mostrando una perdita di peso del 20% (Dixon et al., 2008);

(2) il 42% dei pazienti con diabete da una media di 8 anni ha ottenuto la remissione del diabete (HbA1c ≤ 6,0% senza farmaci antidiabetici) 12 mesi dopo l'intervento di bypass gastrico Roux-en-Y, mostrando una perdita di peso del 28% (Schauer et al., 2012); e

(3) 24 mesi dopo l'intervento di bypass gastrico Roux-en-Y, il 75% dei pazienti ha ottenuto la remissione del diabete (HbA1c < 6,5% senza farmaci antidiabetici), mostrando una perdita di peso del 33% (Mingrone et al., 2012).

Tuttavia, la durata della remissione del diabete dopo la chirurgia bariatrica diminuisce nel tempo ed è associata al recupero di peso; solo circa il 50% dei pazienti mantiene la remissione del diabete (senza farmaci antidiabetici e con glucosio plasmatico a digiuno < 100 mg/dl o < 126 mg/dl, oppure HbA1c < 6,0%) 5-10 anni dopo l'intervento (Arterburn et al., 2013; Brethauer et al., 2013; Sjöström et al., 2004).

Figura 2: Effetti terapeutici della perdita di peso su più organi

Di recente, lo studio DiRECT ha confermato che un programma strutturato di controllo del peso, integrato nell'assistenza medica, è in grado di ottenere la remissione del diabete (Lean et al., 2018, 2019).

Questo studio randomizzato a cluster è stato condotto nel Regno Unito, in studi di assistenza primaria coinvolgendo pazienti a cui la malattia era stata diagnosticata negli ultimi 6 anni (media 3 anni) e che non erano stati trattati con insulina.

La remissione del diabete (HbA1c < 6,5% [<48 mmol/mol] senza farmaci antidiabetici) è stata raggiunta nel 46% dei pazienti alla fine di 12 mesi, con una perdita di peso media di circa 10% (10 kg).

La remissione è variata in base al grado di perdita di peso, e si è verificata nel:

• 7% di chi ha perso 0–5 kg,
• 34% di chi ha perso 5–10 kg,
• 57% di chi ha perso 10–15 kg
• e nell'86% di chi ha perso 15 kg o più.

A differenza della perdita di peso (perdita di grasso) ottenuta con un bilancio energetico negativo indotto da chirurgia bariatrica, terapia dietetica o farmacoterapia, la rimozione chirurgica del tessuto adiposo non produce benefici metabolici.

Ad esempio, la rimozione tramite liposuzione di una grande quantità di tessuto adiposo addominale sottocutaneo (10 kg di tessuto adiposo, pari a una perdita di peso corporeo del 12% e una riduzione del 20% della massa grassa corporea totale) non migliora la sensibilità all'insulina del tessuto adiposo, del fegato o del muscolo scheletrico o i lipidi plasmatici in donne obese o affette da diabete di tipo 2 (Klein et al., 2004), e la rimozione di circa il 30% del tessuto adiposo intra-addominale mediante omentectomia laparoscopica non migliora la sensibilità all'insulina dell'intero corpo in persone obese e affette da diabete di tipo 2 (Fabbrini et al., 2010b).

Questi risultati indicano che la perdita di grasso deve essere indotta da un bilancio energetico negativo per ottenere benefici metabolici.

La perdita di peso ha un forte effetto sull'azione dell'insulina, e già una perdita di peso del 5% migliora la sensibilità all'insulina di diversi organi (tessuto adiposo, fegato e muscolo scheletrico) (Lim et al., 2011; Magkos et al., 2016).

Tuttavia, il grado di miglioramento funzionale in risposta a una data quantità di perdita di peso non è lo stesso per tutti gli organi, e la quantità di perdita di peso necessaria per raggiungere i massimi benefici metabolici tra i diversi sistemi di organi non è chiara, e probabilmente differirà da persona a persona a seconda della gravità e della durata del disturbo metabolico.

In generale, la sensibilità all'insulina del fegato (soppressione della produzione di glucosio mediata dall'insulina) e del tessuto adiposo (soppressione della lipolisi mediata dall'insulina) probabilmente migliora al massimo con una perdita di peso del 5–8%, mentre una maggiore perdita di peso causa un ulteriore aumento della sensibilità all'insulina del muscolo scheletrico (aumento dell'utilizzo di glucosio mediato dall'insulina) (Magkos et al., 2016; Petersen et al., 2005).

La perdita di peso significativa può portare alla remissione del diabete di tipo 2

Ad esempio, nello studio DiRECT, il 57% dei partecipanti che hanno perso il 10–15% e l'86% di coloro che hanno perso ≥15% hanno ottenuto la remissione del diabete (Lean et al., 2018).

I meccanismi cellulari responsabili degli effetti terapeutici della perdita di peso sulle funzioni metaboliche non sono chiari.

Il tessuto adiposo è molto sensibile al bilancio energetico negativo e alla perdita di peso corporeo.

L'aumento progressivo della perdita di peso indotta dalla dieta causa una riduzione progressiva della massa adiposa totale corporea, sottocutanea e intraaddominale, principalmente a causa della riduzione delle dimensioni degli adipociti.

La perdita di peso progressiva causa anche cambiamenti progressivi nella biologia del tessuto adiposo, che si manifestano in una graduale riduzione dei percorsi metabolici e dei geni coinvolti nella sintesi dei lipidi, nel rimodellamento della matrice extracellulare e nella sintesi del collagene, nella produzione di PAI-1 e nello stress ossidativo (Magkos et al., 2016).

Tuttavia, il miglioramento della sensibilità all'insulina multiorgano dopo una perdita di peso del 5% non è generalmente associato a una diminuzione dei marcatori infiammatori circolanti o del tessuto adiposo sottocutaneo, il che suggerisce che l'effetto benefico della perdita di peso del 5% sull'azione dell'insulina non sia mediato dalla diminuzione dei marcatori infiammatori sistemici o del tessuto adiposo.

La perdita di peso progressiva causa anche una progressiva riduzione del contenuto di trigliceridi intraepatici e un miglioramento delle caratteristiche istologiche epatiche della NAFLD

In effetti, il trigliceride intraepatico è particolarmente sensibile al bilancio energetico negativo; anche una dieta a basso contenuto calorico di 48 ore riduce significativamente il contenuto di trigliceridi all'interno del fegato (Kirk et al., 2009).

La sensibilità del tessuto adiposo e del fegato a una piccola perdita di peso suggerisce che gli effetti terapeutici della perdita di peso siano almeno parzialmente mediati dal cambiamento nella fisiologia del tessuto adiposo e del fegato, nonché dall'effetto del tessuto adiposo sui meccanismi di segnalazione sistemica, come l'adiponectina, il PAI-1 e gli esosomi rilasciati dal tessuto adiposo.

Conclusioni

L'obesità, – specialmente se associata a una maggiore distribuzione di grasso addominale e intraaddominale, nonché a un aumento del contenuto di trigliceridi intraepatici e intramuscolari – è uno dei principali fattori di rischio per il pre-diabete e il diabete di tipo 2, poiché causa sia insulino-resistenza che disfunzione delle cellule β.

La crescita della prevalenza dell'obesità nel mondo ha portato a un simultaneo aumento della prevalenza del diabete di tipo 2

Una migliore comprensione dei meccanismi responsabili degli effetti dannosi del grasso corporeo in eccesso sui fattori che giocano un ruolo nella patogenesi del diabete di tipo 2 può portare a nuovi interventi terapeutici per la prevenzione e il trattamento di questa malattia debilitante.

Una serie di studi su modelli murini ed esseri umani ha dimostrato cambiamenti nella biologia del tessuto adiposo che collegano l'obesità all'insulino-resistenza e alla disfunzione delle cellule β.

Questi cambiamenti includono:

• fibrosi del tessuto adiposo (aumento dell'espressione di geni coinvolti nella fibrogenesi e nella formazione della matrice extracellulare),
• infiammazione (aumento del contenuto di macrofagi e cellule T pro-infiammatorie, nonché produzione di PAI-1),
• e la produzione di esosomi che inducono insulino-resistenza.

Nessuno di questi fattori potrebbe influenzare la funzione metabolica sistemica senza che esista un meccanismo di comunicazione del tessuto adiposo con altri organi.

È possibile che molti prodotti di secrezione del tessuto adiposo che entrano nel flusso sanguigno – tra cui PAI-1, adiponectina, acidi grassi liberi ed esosomi – siano coinvolti in questo processo di segnalazione, ma sono necessarie ulteriori ricerche per valutare appieno il loro significato clinico.

Inoltre, è anche probabile che il crosstalk tra tessuto adiposo, fegato, muscolo e isole pancreatiche contribuisca all'insulino-resistenza e alla steatosi epatica (Figura 3).

Figura 3: Crosstalk tra organi nella patogenesi del disturbo metabolico in persone obese

• CO2: anidride carbonica
• HSC: cellula stellata epatica
• FFA: acido grasso libero
• PAI-1: inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1
• TG: trigliceride
• TGRL: lipoproteina ricca di trigliceridi
• VLDL: lipoproteina a densità molto bassa

Ridurre la massa grassa corporea inducendo un bilancio energetico negativo – e non mediante rimozione chirurgica – può attenuare o normalizzare la disfunzione metabolica causata dall'obesità, e può persino ottenere la remissione del diabete se la funzione delle cellule β viene adeguatamente ripristinata.