¿Por qué la obesidad causa diabetes?

Fuente: Cell Metabolism 2022. (Extracto)

 

Resumen

La acumulación excesiva de grasa corporal puede provocar diabetes tipo 2, y el riesgo de diabetes tipo 2 aumenta rápida y aproximadamente exponencialmente con el aumento del índice de masa corporal (IMC).

En consecuencia, el aumento de la prevalencia global de la obesidad va en paralelo con el aumento de la prevalencia de la diabetes tipo 2.

Los mecanismos celulares y fisiológicos responsables de la relación entre la obesidad y la diabetes tipo 2 son complejos e incluyen cambios inducidos por la obesidad en la función de las células β, la biología del tejido adiposo y la resistencia a la insulina de múltiples órganos, que a menudo se alivian e incluso pueden normalizarse con una pérdida de peso adecuada.

Introducción

La acumulación excesiva de grasa corporal da lugar a una constelación de trastornos metabólicos y enfermedades, que incluyen resistencia a la insulina, dislipidemia aterogénica (concentraciones plasmáticas elevadas de triglicéridos y bajas de colesterol HDL), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), disfunción de las células β, prediabetes y diabetes tipo 2.

En general, un aumento progresivo del IMC, que proporciona un índice de adiposidad, se asocia con un aumento progresivo del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (Colditz et al., 1995).

Sin embargo, la distribución de la grasa y los triglicéridos modifica el riesgo de disfunción metabólica inducida por la adiposidad (Klein et al., 2002).

Las personas obesas con cantidades predominantemente aumentadas de tejido adiposo de la parte superior del cuerpo (grasa subcutánea abdominal e intraabdominal), contenido de triglicéridos intrahepáticos, contenido de lípidos intramiocelulares y grasa pancreática tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 que aquellas con un fenotipo de grasa de la parte inferior del cuerpo (gluteofemoral).

De hecho, un aumento de la masa de grasa corporal gluteofemoral se asocia con una disminución de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos y colesterol HDL, una disminución de la glucosa en ayunas y de las concentraciones de insulina, una mayor tolerancia oral a la glucosa y sensibilidad a la insulina, y una disminución del riesgo de diabetes tipo 2 en personas delgadas, con sobrepeso u obesas (Manolopoulos et al., 2010).

La diabetes tipo 2 es causada por la resistencia a la insulina de múltiples órganos, junto con una disminución de la función de secreción de insulina de las células β (Bogardus y Tataranni, 2002).

El aumento mundial de la prevalencia de la obesidad es probablemente responsable del reciente aumento de la prevalencia de la diabetes tipo 2, ya que la obesidad afecta tanto la acción de la insulina como la función de las células β.

Biología del tejido adiposo y resistencia a la insulina

(En resumen)

Los datos de estudios en modelos animales y humanos demuestran que los cambios inducidos por la obesidad en el metabolismo del tejido adiposo, la formación de matriz extracelular, las células inmunitarias (principalmente macrófagos) y la inflamación (principalmente SERPINE1) desempeñan un papel en la regulación de la función metabólica de otros órganos (Figura 1).

Las diferencias entre individuos en estos factores probablemente contribuyen a la heterogeneidad de la salud metabólica asociada a la obesidad en humanos.

Figura 1: Cambios biológicos en el tejido adiposo en personas obesas con trastorno metabólico

 

El efecto de la pérdida de peso (grasa)

La pérdida de peso puede tener efectos terapéuticos significativos sobre la función metabólica, la diabetes tipo 2 y las comorbilidades asociadas a la diabetes (Figura 2; Cohen et al., 2020; Gómez-Ambrosi et al., 2017; Klein et al., 2002).

Una pérdida de peso moderada del 5-10% mejora el control glucémico, los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol HDL, y la presión arterial (Wing et al., 2011).

Una pérdida de peso mayor puede lograr la remisión de la diabetes, pero la magnitud de la remisión depende principalmente de la duración de la diabetes, la capacidad de la pérdida de peso para mejorar la función de las células β y los criterios utilizados para definir la remisión (Camastra et al., 2011; Taylor et al., 2018).

La capacidad de la pérdida de peso para inducir la remisión de la diabetes se ha demostrado en ensayos controlados aleatorizados que comparan la cirugía bariátrica con la terapia farmacológica:

(1) el 73% de los pacientes con diabetes de menos de 2 años de duración lograron la remisión de la diabetes (hemoglobina glicosilada [HbA1c] < 6,2% sin medicación para la diabetes) a los 24 meses de la colocación de una banda gástrica ajustable laparoscópica y experimentaron una pérdida de peso del 20% (Dixon et al., 2008);

(2) el 42% de los pacientes con diabetes de 8 años de duración en promedio lograron la remisión de la diabetes (HbA1c ≤ 6,0% sin medicación para la diabetes) a los 12 meses de la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux y experimentaron una pérdida de peso del 28% (Schauer et al., 2012); y

(3) el 75% de los pacientes a los 24 meses de la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux lograron la remisión de la diabetes (HbA1c < 6,5% sin medicación para la diabetes) y experimentaron una pérdida de peso del 33% (Mingrone et al., 2012).

Sin embargo, la durabilidad de la remisión de la diabetes después de la cirugía bariátrica disminuye con el tiempo y se asocia con la recuperación de peso; solo aproximadamente el 50% de los pacientes mantienen la remisión de la diabetes (sin medicación para la diabetes y con glucosa plasmática en ayunas < 100 mg/dl o < 126 mg/dl, o HbA1c < 6,0%) 5-10 años después de la cirugía (Arterburn et al., 2013; Brethauer et al., 2013; Sjöström et al., 2004).

Figura 2: Efectos terapéuticos de la pérdida de peso en múltiples órganos

Recientemente, el estudio DiRECT demostró que un programa estructurado de control de peso integrado en la atención médica puede lograr la remisión de la diabetes (Lean et al., 2018, 2019).

Este ensayo aleatorizado por conglomerados se llevó a cabo en consultorios de atención primaria en el Reino Unido e incluyó a pacientes a los que se les había diagnosticado la enfermedad en los últimos 6 años (un promedio de 3 años) y que no estaban en tratamiento con insulina.

La remisión de la diabetes (HbA1c < 6,5% [<48 mmol/mol] sin medicación para la diabetes) se logró en el 46% de los pacientes al final de los 12 meses, con una pérdida de peso promedio de aproximadamente el 10% (10 kg).

La remisión varió según la magnitud de la pérdida de peso, y se produjo en:

• el 7% de los que perdieron 0-5 kg,
• el 34% de los que perdieron 5-10 kg,
• el 57% de los que perdieron 10-15 kg
• y el 86% de los que perdieron 15 kg o más.

A diferencia de la pérdida de peso (grasa) lograda por un balance energético negativo inducido por cirugía bariátrica, terapia dietética o farmacoterapia, la eliminación quirúrgica del tejido adiposo no produce beneficios metabólicos.

Por ejemplo, la eliminación de grandes cantidades de tejido adiposo subcutáneo abdominal (10 kg de tejido adiposo, lo que representó una pérdida de peso del 12% y una disminución del 20% de la masa total de grasa corporal) mediante liposucción no mejora la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo, el hígado o el músculo esquelético, ni los lípidos plasmáticos en mujeres obesas o con diabetes tipo 2 (Klein et al., 2004), y la eliminación de aproximadamente el 30% del tejido adiposo intraabdominal mediante omentectomía laparoscópica no mejora la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo en personas obesas y con diabetes tipo 2 (Fabbrini et al., 2010b).

Estos resultados demuestran que la pérdida de grasa debe ser inducida por un balance energético negativo para lograr beneficios metabólicos.

La pérdida de peso tiene un fuerte efecto sobre la acción de la insulina, e incluso una pérdida de peso del 5% mejora la sensibilidad a la insulina de múltiples órganos (tejido adiposo, hígado y músculo esquelético) (Lim et al., 2011; Magkos et al., 2016).

Sin embargo, la magnitud de la mejora funcional en respuesta a una pérdida de peso dada no es uniforme en todos los órganos, y la magnitud de la pérdida de peso necesaria para lograr los máximos beneficios metabólicos entre los diferentes sistemas de órganos no está clara y probablemente variará entre individuos en función de la gravedad y duración de la disfunción metabólica.

En general, la sensibilidad a la insulina del hígado (supresión de la producción de glucosa mediada por insulina) y el tejido adiposo (supresión de la lipólisis mediada por insulina) probablemente mejora al máximo con una pérdida de peso del 5-8%, mientras que una mayor pérdida de peso produce un aumento adicional de la sensibilidad a la insulina del músculo esquelético (aumento de la utilización de glucosa mediada por insulina) (Magkos et al., 2016; Petersen et al., 2005).

 

Una pérdida de peso significativa puede conducir a la remisión de la diabetes tipo 2

Por ejemplo, en el estudio DiRECT, el 57% de los participantes que perdieron entre el 10 y el 15% de su peso y el 86% de los que perdieron ≥15% lograron la remisión de la diabetes (Lean et al., 2018).

Los mecanismos celulares responsables de los efectos terapéuticos de la pérdida de peso sobre la función metabólica no están claros.

El tejido adiposo es muy sensible al balance energético negativo y a la pérdida de peso.

Un aumento progresivo de la pérdida de peso inducida por la dieta causa una disminución progresiva de la masa de tejido adiposo total, subcutáneo e intraabdominal, principalmente debido a una disminución del tamaño de los adipocitos.

La pérdida progresiva de peso también provoca cambios progresivos en la biología del tejido adiposo, lo que se manifiesta por una disminución gradual de las vías metabólicas y los genes implicados en la síntesis de lípidos, la remodelación de la matriz extracelular y la síntesis de colágeno, la producción de PAI-1 y el estrés oxidativo (Magkos et al., 2016).

Sin embargo, la mejora en la sensibilidad a la insulina de múltiples órganos después de una pérdida de peso del 5% no se asocia generalmente con una disminución de los marcadores de inflamación, ya sea circulantes o del tejido adiposo subcutáneo, lo que sugiere que los efectos beneficiosos de una pérdida de peso del 5% sobre la acción de la insulina no están mediados por una disminución de los marcadores de inflamación sistémica o del tejido adiposo.

 

La pérdida progresiva de peso también provoca una disminución progresiva del contenido de triglicéridos intrahepáticos y una mejora de las características histológicas del hígado de la NAFLD.

De hecho, el triglicérido intrahepático es particularmente sensible al balance energético negativo; incluso 48 horas de una dieta baja en calorías reducen significativamente el contenido de triglicéridos intrahepáticos (Kirk et al., 2009).

La sensibilidad del tejido adiposo y el hígado a pequeñas pérdidas de peso sugiere que los efectos terapéuticos de la pérdida de peso están mediados, al menos en parte, por cambios en la fisiología del tejido adiposo y el hígado, y por los efectos del tejido adiposo sobre los mecanismos de señalización sistémica, como la adiponectina, el PAI-1 y los exosomas liberados del tejido adiposo.

 

Conclusiones

La obesidad, – especialmente cuando se asocia con una mayor distribución de grasa abdominal e intraabdominal, y un mayor contenido de triglicéridos intrahepáticos e intramusculares – es un factor de riesgo importante para la prediabetes y la diabetes tipo 2, ya que causa resistencia a la insulina y disfunción de las células β.

 

El aumento mundial de la prevalencia de la obesidad ha provocado un aumento concurrente de la prevalencia de la diabetes tipo 2.

Una mejor comprensión de los mecanismos responsables de los efectos perjudiciales del exceso de grasa corporal sobre los factores implicados en la patogénesis de la diabetes tipo 2 puede conducir a nuevas intervenciones terapéuticas para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad debilitante.

Una serie de estudios en modelos de ratón y humanos han demostrado cambios en la biología del tejido adiposo que conectan la obesidad con la resistencia a la insulina y la disfunción de las células β.

 

Estos cambios incluyen:

• fibrosis del tejido adiposo (aumento de la expresión de genes implicados en la fibrogénesis y la formación de matriz extracelular),
• inflamación (aumento del contenido de macrófagos y células T proinflamatorios, así como la producción de PAI-1),
• y la producción de exosomas que inducen resistencia a la insulina.

Ninguno de estos factores puede influir en la función metabólica sistémica sin un mecanismo por el cual el tejido adiposo se comunique con otros órganos.

Es probable que varios productos secretores del tejido adiposo que se liberan al torrente sanguíneo, incluyendo PAI-1, adiponectina, ácidos grasos libres y exosomas, estén implicados en esta señalización, pero se necesita más investigación para evaluar completamente su relevancia clínica.

 

Además, es probable que la intercomunicación entre el tejido adiposo, el hígado, el músculo y los islotes pancreáticos contribuya a la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática (Figura 3).

Figura 3: Intercomunicación entre órganos en la patogénesis de la disfunción metabólica en personas obesas

• CO2: dióxido de carbono
• HSC: célula estrellada hepática
• FFA: ácido graso libre
• PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno-1
• TG: triglicérido
• TGRL: lipoproteína rica en triglicéridos
• VLDL: lipoproteína de muy baja densidad

 

 

La reducción de la masa de grasa corporal mediante la inducción de un balance energético negativo, en lugar de la extirpación quirúrgica, puede aliviar o normalizar la disfunción metabólica inducida por la obesidad e incluso lograr la remisión de la diabetes si la función de las células β se restablece adecuadamente.