Pourquoi l'obésité provoque-t-elle le diabète ?

Source : Cell Metabolism 2022. (Extrait)

 

Résumé

L'accumulation d'une quantité excessive de graisse corporelle peut provoquer un diabète de type 2, et le risque de diabète de type 2 augmente rapidement, de manière quasi exponentielle, avec l'élévation de l'indice de masse corporelle (IMC).

Par conséquent, l'augmentation de la prévalence mondiale de l'obésité s'accompagne d'une hausse parallèle de la prévalence du diabète de type 2.

Les mécanismes cellulaires et physiologiques responsables du lien entre l'obésité et le diabète de type 2 sont complexes et comprennent des changements induits par l'obésité dans le fonctionnement des cellules β, la biologie du tissu adipeux et la résistance à l'insuline touchant plusieurs organes, qui sont souvent atténués, voire normalisés, par une perte de poids appropriée.

Introduction

L'accumulation d'une quantité excessive de graisse corporelle entraîne une constellation de troubles et de maladies métaboliques, notamment la résistance à l'insuline, la dyslipidémie athérogène (forte concentration plasmatique de triglycérides et faible concentration de cholestérol HDL), la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), le dysfonctionnement des cellules β, le prédiabète et le diabète de type 2.

De manière générale, l'augmentation progressive de l'IMC, qui constitue l'indice d'adiposité, est associée à une augmentation progressive du risque de développer un diabète de type 2 (Colditz et al., 1995).

Toutefois, la répartition de la graisse et des triglycérides modifie le risque de dysfonctionnement métabolique induit par l'adiposité (Klein et al., 2002).

Les personnes obèses présentant une quantité prédominante de tissu adipeux du haut du corps (graisse sous-cutanée abdominale et intra-abdominale), de teneur en triglycérides intra-hépatiques, de teneur en lipides intramyocellulaires et de graisse pancréatique, sont exposées à un risque plus élevé de développer un diabète de type 2 que celles présentant un phénotype adipeux du bas du corps (glutéo-fémoral).

En effet, une masse adipeuse glutéo-fémorale accrue est associée à une baisse de la concentration plasmatique de triglycérides et de cholestérol HDL, à une diminution du taux de glycémie à jeun et de la concentration d'insuline, à une meilleure tolérance orale au glucose et sensibilité à l'insuline, ainsi qu'à une réduction du risque de diabète de type 2 chez les personnes maigres, en surpoids ou obèses (Manolopoulos et al., 2010).

Le diabète de type 2 est causé par une résistance à l'insuline impliquant plusieurs organes, associée à une baisse de la fonction de sécrétion d'insuline des cellules β (Bogardus et Tataranni, 2002).

L'augmentation mondiale de la prévalence de l'obésité est probablement responsable de l'augmentation récente de la prévalence du diabète de type 2, car l'obésité affecte à la fois l'action de l'insuline et le fonctionnement des cellules β.

Biologie du tissu adipeux et résistance à l'insuline

(En résumé)

Les données issues d'études sur des modèles animaux et des humains montrent que les changements induits par l'obésité dans le métabolisme du tissu adipeux, la formation de la matrice extracellulaire, les cellules immunitaires (principalement les macrophages) et l'inflammation (principalement la SERPINE1) jouent un rôle dans la régulation des fonctions métaboliques d'autres organes (Figure 1).

Les différences interindividuelles de ces facteurs contribuent probablement à l'hétérogénéité de la santé métabolique associée à l'obésité chez les humains.

Figure 1 : Modifications biologiques du tissu adipeux en lien avec les troubles métaboliques chez les personnes obèses

 

Effet de la perte de poids (graisse)

La perte de poids peut avoir un effet thérapeutique significatif sur la fonction métabolique, le diabète de type 2 et les comorbidités associées au diabète (Figure 2 ; Cohen et al., 2020 ; Gómez-Ambrosi et al., 2017 ; Klein et al., 2002).

Une perte de poids modérée de 5 à 10 % améliore le contrôle glycémique, les taux plasmatiques de triglycérides et de cholestérol HDL, ainsi que la tension artérielle (Wing et al., 2011).

Une perte de poids plus importante peut permettre la rémission du diabète, mais le taux de rémission dépend principalement de la durée du diabète, de la capacité de la perte de poids à améliorer la fonction des cellules β et des critères utilisés pour définir la rémission (Camastra et al., 2011 ; Taylor et al., 2018).

La capacité de la perte de poids à induire une rémission du diabète a été prouvée dans des études contrôlées randomisées comparant la chirurgie bariatrique à un traitement médicamenteux :

(1) 73 % des patients diabétiques depuis moins de 2 ans ont atteint une rémission (hémoglobine glyquée [HbA1c] < 6,2 % sans médicaments antidiabétiques) 24 mois après la pose d'un anneau gastrique ajustable laparoscopique, et présentaient une perte de poids de 20 % (Dixon et al., 2008) ;

(2) 42 % des patients diabétiques depuis 8 ans en moyenne ont atteint une rémission (HbA1c ≤ 6,0 % sans médicaments antidiabétiques) 12 mois après un pontage gastrique Roux-en-Y, et présentaient une perte de poids de 28 % (Schauer et al., 2012) ; et

(3) 24 mois après un pontage gastrique Roux-en-Y, 75 % des patients ont atteint une rémission du diabète (HbA1c < 6,5 % sans médicaments antidiabétiques), et présentaient une perte de poids de 33 % (Mingrone et al., 2012).

Cependant, la durabilité de la rémission du diabète après une chirurgie bariatrique diminue avec le temps et est associée à une reprise de poids ; seuls environ 50 % des patients maintiennent une rémission du diabète (sans médicaments antidiabétiques et avec une glycémie plasmatique à jeun < 100 mg/dl ou < 126 mg/dl, ou une HbA1c < 6,0 %) 5 à 10 ans après l'intervention (Arterburn et al., 2013 ; Brethauer et al., 2013 ; Sjöström et al., 2004).

Figure 2 : Effets thérapeutiques de la perte de poids sur plusieurs organes

Récemment, l'étude DiRECT a prouvé qu'un programme structuré de contrôle du poids, intégré aux soins médicaux, est capable d'induire une rémission du diabète (Lean et al., 2018, 2019).

Cette étude randomisée par grappes a été menée au Royaume-Uni dans des cabinets de soins primaires auprès de patients dont la maladie a été diagnostiquée au cours des 6 dernières années (3 ans en moyenne) et qui n'étaient pas traités par insuline.

La rémission du diabète (HbA1c < 6,5 % [<48 mmol/mol] sans médicaments antidiabétiques) a été atteinte chez 46 % des patients au terme de 12 mois, avec une perte de poids moyenne d'environ 10 % (10 kg).

La rémission variait en fonction de l'importance de la perte de poids :

• 7 % chez ceux ayant perdu 0–5 kg,
• 34 % chez ceux ayant perdu 5–10 kg,
• 57 % chez ceux ayant perdu 10–15 kg
• et 86 % chez ceux ayant perdu 15 kg ou plus.

Contrairement à la perte de poids (perte de graisse) obtenue par un bilan énergétique négatif induit par une chirurgie bariatrique, un régime ou une pharmacothérapie, l'ablation chirurgicale du tissu adipeux ne génère pas de bénéfices métaboliques.

Par exemple, l'élimination d'une grande quantité de tissu adipeux abdominal sous-cutané (10 kg de tissu adipeux, ce qui correspondait à une perte de poids de 12 % et à une diminution de 20 % de la masse adipeuse totale) par lipoaspiration n'améliore pas la sensibilité à l'insuline du tissu adipeux, du foie ou des muscles squelettiques, ni les lipides plasmatiques chez des femmes obèses ou atteintes de diabète de type 2 (Klein et al., 2004), et l'élimination d'environ 30 % du tissu adipeux abdominal par omentectomie laparoscopique n'améliore pas la sensibilité à l'insuline de l'organisme entier chez des personnes obèses atteintes de diabète de type 2 (Fabbrini et al., 2010b).

Ces résultats montrent que la perte de graisse doit être induite par un bilan énergétique négatif pour obtenir des bénéfices métaboliques.

La perte de poids a un effet puissant sur l'action de l'insuline, et même une perte de poids de 5 % améliore la sensibilité à l'insuline de plusieurs organes (tissu adipeux, foie et muscles squelettiques) (Lim et al., 2011 ; Magkos et al., 2016).

Cependant, l'ampleur de l'amélioration fonctionnelle en réponse à un niveau de perte de poids donné n'est pas identique pour tous les organes, et le degré de perte de poids nécessaire pour atteindre des bénéfices métaboliques optimaux entre les différents systèmes d'organes n'est pas clair et sera probablement différent selon la gravité et la durée des troubles métaboliques chez chaque individu.

De manière générale, la sensibilité à l'insuline du foie (suppression de la production de glucose médiée par l'insuline) et du tissu adipeux (suppression de la lipolyse médiée par l'insuline) s'améliore probablement au maximum avec une perte de poids de 5 à 8 %, tandis qu'une perte de poids plus importante provoque une augmentation supplémentaire de la sensibilité à l'insuline des muscles squelettiques (augmentation de l'utilisation du glucose médiée par l'insuline) (Magkos et al., 2016 ; Petersen et al., 2005).

 

Une perte de poids importante peut entraîner la rémission du diabète de type 2

Par exemple, dans l'étude DiRECT, 57 % des participants ayant perdu 10 à 15 % de leur poids, et 86 % de ceux ayant perdu ≥ 15 %, ont atteint la rémission du diabète (Lean et al., 2018).

Les mécanismes cellulaires responsables des effets thérapeutiques de la perte de poids sur les fonctions métaboliques ne sont pas clairement élucidés.

Le tissu adipeux est très sensible à un bilan énergétique négatif et à une perte de poids.

L'augmentation progressive de la perte de poids induite par le régime provoque une diminution progressive de la masse totale de tissu adipeux, sous-cutané et intra-abdominal, principalement en raison de la réduction de la taille des adipocytes.

La perte de poids progressive entraîne également des changements progressifs dans la biologie du tissu adipeux, qui se manifestent par une diminution progressive des voies métaboliques et des gènes impliqués dans la synthèse des lipides, le remodelage de la matrice extracellulaire et la synthèse du collagène, la production de PAI-1 et le stress oxydatif (Magkos et al., 2016).

Cependant, l'amélioration de la sensibilité à l'insuline de plusieurs organes après une perte de poids de 5 % n'est généralement pas associée à une diminution des marqueurs inflammatoires circulants ou du tissu adipeux sous-cutané, ce qui suggère que l'effet bénéfique d'une perte de poids de 5 % sur l'action de l'insuline n'est pas médié par une diminution des marqueurs inflammatoires systémiques ou du tissu adipeux.

 

La perte de poids progressive provoque également une diminution progressive de la teneur en triglycérides intra-hépatiques et une amélioration des caractéristiques histologiques du foie en cas de NAFLD

En fait, le triglycéride intra-hépatique est particulièrement sensible à un bilan énergétique négatif ; même un régime hypocalorique de 48 heures réduit significativement la teneur en triglycérides dans le foie (Kirk et al., 2009).

La sensibilité du tissu adipeux et du foie à une légère perte de poids suggère que les effets thérapeutiques de la perte de poids sont au moins partiellement médiés par une altération de la physiologie du tissu adipeux et du foie, ainsi que par l'effet du tissu adipeux sur les mécanismes de signalisation systémique, tels que l'adiponectine, le PAI-1 et les exosomes libérés par le tissu adipeux.

 

Conclusions

L'obésité, – surtout lorsqu'elle est associée à une répartition accrue de la graisse abdominale et intra-abdominale, ainsi qu'à une teneur accrue en triglycérides intra-hépatiques et intramusculaires – est l'un des principaux facteurs de risque de prédiabète et de diabète de type 2, car elle provoque à la fois une résistance à l'insuline et un dysfonctionnement des cellules β.

 

L'augmentation de la prévalence de l'obésité dans le monde a conduit à une augmentation simultanée de la prévalence du diabète de type 2

Une meilleure compréhension des mécanismes responsables des effets néfastes de l'excès de graisse corporelle sur les facteurs impliqués dans la pathogenèse du diabète de type 2 pourrait conduire à de nouvelles interventions thérapeutiques pour prévenir et traiter cette maladie invalidante.

Une série d'études sur des modèles murins et chez l'homme a démontré des changements dans la biologie du tissu adipeux qui relient l'obésité à la résistance à l'insuline et au dysfonctionnement des cellules β.

 

Ces changements incluent :

• la fibrose du tissu adipeux (augmentation de l'expression des gènes impliqués dans la fibrogenèse et la formation de la matrice extracellulaire),
• l'inflammation (augmentation du contenu en macrophages et cellules T pro-inflammatoires, ainsi que production de PAI-1),
• et la production d'exosomes induisant une résistance à l'insuline.

Aucun de ces facteurs ne peut influencer la fonction métabolique systémique sans qu'existe un mécanisme de communication entre le tissu adipeux et les autres organes.

Il est possible que de nombreux produits de sécrétion du tissu adipeux entrant dans la circulation sanguine – dont le PAI-1, l'adiponectine, les acides gras libres et les exosomes – soient impliqués dans ce processus de signalisation, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer pleinement leur importance clinique.

 

De plus, il est probable que le dialogue entre le tissu adipeux, le foie, les muscles et les îlots pancréatiques contribue à la résistance à l'insuline et à la stéatose hépatique (Figure 3).

Figure 3 : Dialogue inter-organes dans la pathogenèse des troubles métaboliques chez les personnes obèses

• CO2 : dioxyde de carbone
• HSC : cellule étoilée du foie (cellule de Ito)
• FFA : acide gras libre
• PAI-1 : inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1
• TG : triglycéride
• TGRL : lipoprotéine riche en triglycérides
• VLDL : lipoprotéine de très basse densité

 

 

La réduction de la masse adipeuse par l'induction d'un bilan énergétique négatif – et non par une ablation chirurgicale – peut atténuer ou normaliser le dysfonctionnement métabolique causé par l'obésité, et même permettre une rémission du diabète si le fonctionnement des cellules β est correctement restauré.