Alulose na nutrição humana: o conhecido e o desconhecido

O destino da alulose ingerida

Nos mamíferos, a alulose utiliza essencialmente as mesmas vias para a absorção, distribuição e excreção no organismo que a frutose dietética.

A absorção da alulose a partir do intestino é mediada pelo transportador GLUT5 nas membranas apicais das células epiteliais, enquanto a exportação através da membrana basolateral ocorre via GLUT2 ^{(Referência Kishida, Martinez e Iida7 )} .

Como ambos os transportadores são uniporters que medeiam o equilíbrio através da membrana, a direção do transporte é determinada exclusivamente pelo gradiente de concentração.

Para a captação intestinal de frutose, parece ser importante o seu metabolismo nas células epiteliais, durante o qual são libertados glicose e vários ácidos orgânicos para a corrente sanguínea portal.

Isto foi recentemente demonstrado de forma elegante em ratinhos com frutose marcada com ^{13C (Referências de Jang, Hui e Lu8 )} .

Tal como nos humanos, os ratinhos têm uma capacidade de absorção de frutose limitada no intestino delgado, o que se deve provavelmente à baixa densidade de GLUT5 nas membranas apicais em comparação com o SGLT1, que é o transportador GLUT eletrogénico acoplado ao sódio para o transporte em grande escala de glicose e galactose contra o gradiente.

A absorção limitada de frutose causa desconforto intestinal, associado a diarreia osmótica e à fermentação por comunidades microbianas nas partes distais do intestino, o que leva à formação de gases e inchaço abdominal ^{(Referência: Jones, Butler e Brooks9 )} .

A formação de gases (principalmente hidrogénio) é facilmente monitorizável no ar expirado após a ingestão de frutose, e em muitos consumidores observa-se uma absorção limitada de frutose e um aumento da formação de gases em doses agudas de frutose superiores a 25-50 g.

A má absorção tornou-se um problema comum nas últimas décadas devido ao aumento da ingestão de frutose proveniente de alimentos e bebidas.

É importante salientar que a má absorção de frutose pode ser combatida com a administração simultânea de glicose.

Este efeito é dependente da dose, e a má absorção de frutose já não é detetável com uma proporção estequiométrica de 1:1 de frutose-glicose ^{(Referência Truswell, Seach e Thorburn10 )} .

Esta descoberta está em conformidade com a observação de que a maioria dos doentes que sofrem de má absorção de frutose não apresenta efeitos intestinais desagradáveis ao consumir sacarose.

Os mecanismos moleculares subjacentes ao aumento da absorção intestinal de frutose pela glicose ainda não são totalmente compreendidos, mas supõe-se que a glicose permita a integração de GLUT2 na membrana apical, permitindo a absorção de mais frutose e glicose ^{(Referência Kellett e Helliwell11 ,Referência Röder, Geillinger e Zietek12 )} .

Atualmente, também não se sabe se a glicose pode aumentar a absorção de alulose através do mesmo mecanismo.

A alulose, tal como a frutose, apresenta uma capacidade de absorção limitada, tendo doses superiores a 0,4 g/kg de peso corporal/dia sido identificadas como toleráveis sem queixas intestinais ^{(Referência: Han, Choi e Kim13 )} .

A taxa de absorção total de alulose a partir do intestino é estimada em cerca de 70% da dose administrada por via oral ^{(Referência Tsukamoto, Hossain e Yamaguchi14 ,Referência Moura15 )} .

É necessário determinar se ocorrem outros efeitos secundários negativos da ingestão de alulose quando esta é consumida isoladamente e não juntamente com outros itens alimentares (alimentos ou bebidas) que contenham glicose ou sacarose.

Tal como a frutose, demonstrou-se que a alulose medeia a secreção do péptido 1 semelhante ao glucagão (GLP-1) a partir das células L enteroendócrinas de ratos.

Este tipo de célula epitelial encontra-se em todo o intestino, mas apresenta a maior densidade no íleo e no cólon.

O GLP-1 reduz a velocidade do esvaziamento gástrico e, além do seu efeito agudo na produção de insulina dependente de glicose, é responsável pela manutenção da massa vital de células ß no pâncreas.

Um estudo em ratinhos C57BL/6, no qual a alulose foi administrada por via intragástrica em doses de 1 e 3 g/kg de peso corporal, descreveu um aumento da secreção de GLP-1 e uma redução transitória na ingestão de alimentos, o que deixou de ser observado quando foram utilizados animais sem recetor de GLP-1 ^{.Referência Hayakawa, Hira e Nakamura16 )} .

Num outro estudo realizado em modelos animais saudáveis e obesos-diabéticos, a alulose também induziu a libertação de GLP-1, reduziu a ingestão de alimentos e mostrou um efeito positivo na tolerância à glicose ^{(Referência Iwasaki, Sendo e Dezaki17 )} .

Não se sabe se esta atividade metabólica da alulose é relevante em humanos, com a ingestão total diária prevista de 10-30 g.

Além disso, a secreção e deteção de hormonas no intestino apresentam diferenças notáveis entre roedores e humanos.

Por conseguinte, são necessários estudos em humanos que examinem especificamente a resposta do trato gastrointestinal à alulose.

Como ainda não existem dados humanos sobre o destino da alulose absorvida (ou seja, a sua distribuição orgânica), os resultados das experiências animais e a analogia com a frutose ajudam a determinar o estado atual das substâncias "conhecidas" e permitem fazer estimativas com base na informação em falta.

Estudos animais precoces realizados em ratos examinaram o destino da alulose com um marcador radioativo ^14C, administrado por via intravenosa (iv) ou oral ^{(Número de referência Whistler, Singh e Lake3 )} .

A recuperação da radioatividade após a administração intravenosa mostrou que >95% foi excretada e detetável na urina após apenas 6 horas.

Em contrapartida, 72 horas após a administração oral, cerca de 40% do marcador permaneceu na carcaça, 37% na urina e 15% pôde ser detetado como dióxido de carbono.

Este último sugere fortemente que a microbiota intestinal é capaz de metabolizar a alulose que chega ao cólon, libertando assim CO2, enquanto 12% do marcador foi excretado nas fezes.

Num estudo posterior com alulose radioativamente marcada em ratinhos, utilizou-se autorradiografia para identificar os órgãos que retinham o marcador ^{(Referência Tsukamoto, Hossain e Yamaguchi14 )} .

Apenas no fígado e na bexiga se verificou uma acumulação significativa 30 minutos após a injeção intravenosa. A análise do sangue total mostrou uma depuração rápida, com uma semivida < 15 minutos.

No entanto, quando analisado 7 dias após a administração oral de 100 mg de alulose por quilograma de peso corporal, ainda existia algum marcador tanto no fígado como nos intestinos (incluindo o conteúdo).

Atualmente, apenas um estudo humano relata a concentração plasmática pós-prandial de D-alulose após administração oral, utilizada numa dose única de 0,5 g/kg de peso corporal ^{(Referência Kuzawa, Ikeda e Kagaya18 )} .

Em comparação com a administração de glicose e frutose, o nível plasmático máximo de alulose atingiu quase 3 mM, aumentando de forma semelhante ao da glicose, mas o nível de frutose aumentou apenas cerca de 300 µM.

Enquanto o nível de glicose atingiu o pico aos 30 minutos, o nível de alulose atingiu o máximo após 1 hora, mas manteve-se acima do nível de jejum durante mais de 6 horas.

Estes resultados são consistentes com o metabolismo significativo da frutose no intestino, que impede um aumento significativo no sangue periférico, enquanto na ausência de metabolismo o nível de alulose imita o nível de glicose – embora, devido à insulina, a glicose possa ser removida do sangue mais rapidamente do que a alulose.

A depuração rápida das moléculas do sangue ocorre nos rins através da filtração glomerular e posterior excreção na urina. Contudo, a membrana apical das células tubulares proximais renais também contém GLUT5, o que significa que haverá sempre um certo nível de alulose que permanece no tecido renal. Assumindo que 50-70% da dose de alulose absorvida no intestino acaba por aparecer na urina, o trato urogenital está exposto a uma concentração de alulose bastante elevada.

Ao calcular a concentração média de alulose na urina para uma dose diária de 10-40 g de alulose proveniente de alimentos e bebidas enriquecidos, o nível de alulose na urina pode facilmente exceder 10 mM.

Especialistas e autoridades expressaram preocupação de segurança quanto ao efeito potencial nas infeções do trato urogenital, uma vez que fornece substrato extra para as bactérias.

No entanto, o tratamento de doentes diabéticos com inibidores de SGLT2, que visam aumentar a excreção de glicose na urina bloqueando a reabsorção tubular da glicose filtrada através de SGLT2, também eleva o nível de glicose acima de 10 mM ^{(Lista de referências e Whaley19 )} .

Isto também foi definido como um risco potencial de promover infeções do trato urinário nas fases iniciais do desenvolvimento de inibidores de SGLT2.

No entanto, uma metanálise recente baseada numa observação a longo prazo de milhares de doentes não encontrou provas de tal aumento na incidência de infeções do trato urinário ^{(Referência: Dave, Schneeweiss e Kim20 )} .

 

Alulose e micróbios intestinais comensais

Uma vez que o GLUT5 tem uma capacidade limitada para transportar alulose, as quantidades que não são totalmente absorvidas no intestino delgado superior chegam ao intestino delgado e ao cólon, podendo ser metabolizadas pelas bactérias comensais ali residentes.

Um certo nível de aproveitamento já tinha sido sugerido nas experiências com roedores mencionadas anteriormente, com a determinação da produção de CO2 a partir da alulose marcada ^{(Número de referência Whistler, Singh e Lake3 )} .

Estudos mais sistemáticos sobre a utilização/fermentação da alulose em ratos examinaram a dependência da dose com a aplicação de 10, 20 ou 30% (p/p) de alulose na dieta, seguindo-se a análise dos ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) no conteúdo do ceco.

Foi observado um aumento dependente da dose nas concentrações de acetato, propionato e butirato ^{(Referência Matsuo, Tanaka e Hashiguchi21 )}, e este perfil foi semelhante ao de outros hidratos de carbono fermentáveis, incluindo a frutose ou os frutanos. Embora os AGCC sejam considerados benéficos, estudos em ratinhos com frutose marcada com ^{13C (Referência de Zhao, Jang e Liu(22 )} demonstraram que o acetato, como principal tipo de ácido gordo de cadeia curta da fermentação colónica, pode ser utilizado como substrato inicial pela sintase de ácidos gordos hepáticos dos roedores, o que pode ser um dos mecanismos pelos quais a alta dose de frutose causa doença hepática gorda não alcoólica em roedores e humanos.

Contudo, isto sugeriria que a alulose também pode essencialmente causar a síntese de gordura hepática através do acetato produzido pelas bactérias comensais. Além disso, estes estudos também abordam o valor energético da alulose.

Embora o açúcar não seja metabolizado nas células dos mamíferos, a produção de AGCC forneceria energia ao organismo hospedeiro – de forma semelhante a outros substratos fermentáveis.

No entanto, para a alulose, foi sugerido um "rendimento calórico" inferior, de cerca de 0,4 kcal/g ^{(Referência Moura15 )}, uma vez que apenas uma fração da dose ingerida chega ao cólon, além de que a taxa de fermentação da alulose em humanos pode ser muito inferior à dos roedores.

Isto é sugerido por um estudo que utilizou a análise do gás hidrogénio (H2) no ar expirado como indicador da fermentação, de forma semelhante ao teste padrão de má absorção de frutose.

Administrada em três doses de até 0,33 g/kg de peso corporal e comparada com doses equivalentes de frutooligossacarídeos, a alulose não provocou um aumento no H2 exalado, _{mas foi observado} um aumento dependente da dose no caso dos oligossacarídeos de frutose ^{(Referência Iida, Hayashi e Yamada23 )}.

Os autores concluíram, portanto, que a alulose em doses razoáveis (23 g para uma pessoa de 70 kg) não apresenta fermentação significativa e, consequentemente, não produz energia através de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC).

Além disso, estudos in vitro utilizando 35 estirpes bacterianas geralmente presentes no microbioma comensal não detetaram uma fermentação significativa da alulose quando incubadas durante 96 horas com uma solução de 0,5% de D-glucose ou D-alulose, tendo sido medidos posteriormente os valores de pH para aferir a produção de ácidos orgânicos derivados dos substratos ^{(Referência Iida, Hayashi e Yamada23 )}.

Não se observou um aumento significativo dos níveis de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) nas fezes de ratinhos alimentados durante 16 semanas com uma dieta rica em gordura (40% de energia proveniente de gordura) e aos quais foi adicionada D-alulose (5% do seu peso corporal ^{)Referência: Han, Park e Choi24 )}.

A análise do microbioma das amostras fecais dos ratinhos, com base na sequenciação do gene 16S rRNA, revelou algumas alterações na composição da microbiota, mas estas alterações estavam todas correlacionadas com as variações de peso corporal dos animais, pelo que não foi possível determinar se a alulose tem um efeito direto ou indireto, mediado pelo peso, sobre o microbioma.

Os mesmos autores, utilizando as mesmas dietas e o mesmo plano de estudo (provavelmente proveniente do mesmo ensaio), relataram as mesmas alterações no microbioma, mas os efeitos nos níveis de AGCC foram diferentes ^{(Referência: Han, Yoon e Choi25 )}.

Estes dados parcialmente idênticos foram apresentados em três estudos e já foram identificados (PubPeer: https://pubpeer.com/publications/1C5ADDF6BF9F4E555B598F39AE9B5A).

Em resumo

A base de conhecimento atual sobre o destino da alulose não absorvida em roedores e humanos não é suficiente para tirar quaisquer conclusões sobre se o consumo regular de quantidades mais elevadas de alulose proveniente de produtos enriquecidos teria um efeito significativo na composição da microbiota ou no espetro de metabolitos do cólon.

Alulose e bactérias patogénicas

Surgiram preocupações de segurança em relação ao consumo de alulose, uma vez que relatos sugeriram que a alulose pode constituir um substrato para bactérias potencialmente nocivas ^{(Referência Blin, Passet e Touchon26 )}.

O consumo de alulose pode, assim, conferir uma vantagem de crescimento a estas bactérias e aumentar a incidência e/ou a gravidade de infeções ^{(Referência: Martin, Cao e Wu27 )}.

Um cenário semelhante foi anteriormente proposto para outro hidrato de carbono, a trealose. Estirpes clinicamente relevantes de Clostridioides difficile, um agente patogénico oportunista que provoca colite, principalmente em doentes idosos hospitalizados após terapêutica antibiótica, metabolizaram a trealose ^{(Referência Collins, Robinson e Danhof28 )}.

Com base nestes resultados, foi sugerida a utilização de trealose em humanos para aumentar a suscetibilidade à infeção por C. difficile, bem como para promover a colonização e a infeção sintomática.

No entanto, estudos subsequentes não conseguiram confirmar a produção de toxinas por C. difficile induzida pela trealose ou um curso mais grave da infeção num modelo de infeção em ratinhos, e a presença do cluster génico da trealose em isolados de C. difficile não foi associada a resultados adversos numa grande coorte humana ^{(Referência Eyre, Didelot e Buckley29,Referência: Saund, Rao e Young30 )}.

Assim, a capacidade das bactérias para decompor um nutriente não aumenta necessariamente o risco de infeção em indivíduos expostos ao mesmo.

Do mesmo modo, a capacidade de metabolizar alulose foi demonstrada em isolados ambientais e clínicos pertencentes ao complexo de espécies Klebsiella pneumoniae e associados a um cluster génico de utilização ^{(Referência Blin, Passet e Touchon26,Referência: Wyres, Lam e Holt31 )}.

É de notar que a K. pneumoniae é capaz de utilizar um vasto espetro de mais de 100 fontes de carbono diferentes, e a função detalhada e a especificidade para a alulose dos oito genes codificados pelo operão que permite a utilização ainda não foram determinadas.

A utilização da alulose também não foi associada a uma maior expressão de fatores de virulência. Pelo contrário, acredita-se que confere uma vantagem metabólica competitiva e permite, assim, um crescimento mais rápido no seu nicho ecológico ou no local da infeção.

A K. pneumoniae é um membro comum da microbiota entérica humana, e a colonização por si só não está associada a resultados adversos.

Embora a K. pneumoniae possa causar infeções em indivíduos saudáveis, tais como infeções urinárias, a maioria das infeções por K. pneumoniae ocorre em indivíduos com doenças subjacentes e em doentes internados em unidades de cuidados intensivos ^{(Referência Martin e Bachman32 )}.

Nestas condições, no entanto, características da K. pneumoniae como o crescimento rápido, a capacidade de desenvolver resistência a quase todos os antibióticos e a resistência a fatores ambientais desempenham um papel crítico ^{(Referência Chen, Mathema e Chavda33 )}.

Contudo, não se pode excluir que a excreção renal e a concentração elevada de alulose na urina promovam o crescimento local e a infeção do trato urinário ^{(Referência Tsukamoto, Hossain e Yamaguchi14 ) . Mais recentemente, particularmente na região Ásia-Pacífico, foram descritos abscessos hepáticos adquiridos na comunidade causados por K. pneumoniae na ausência de doença hepática, em indivíduos aparentemente imunocompetentes (Referência Russo e Marr34 ).}

Os mecanismos subjacentes ainda não foram identificados. No entanto, o consumo de alulose, que já se encontra disponível há anos em alguns países da região, não foi até à data associado a estas infeções.

Ao comparar isolados de K. pneumoniae provenientes de doentes hospitalizados infetados e colonizados, Martin RM e colegas ^{(Referência Martin e Bachman32 )} encontraram uma sobrorrepresentação de estirpes positivas para o cluster de utilização de alulose e presumivelmente competentes na utilização de alulose entre os isolados de indivíduos infetados em comparação com indivíduos colonizados.

Observou-se também que o crescimento bacteriano ocorria na presença de alulose e que este crescimento dependia de uma permease funcional, que serve para importar a alulose. Por fim, utilizando a co-infeção de uma estirpe de K. pneumoniae competente para permease e uma deficiente em permease num modelo de infeção pulmonar competitiva, observou-se um aumento ligeiramente superior do crescimento em órgãos das bactérias competentes para a permease ^{(Referência: Martin, Cao e Wu27 )}.

Com base nestes resultados e de forma semelhante ao exemplo da trealose/ C. difficile mencionado acima, sugeriu-se que o consumo de alulose promoveria a colonização e aumentaria a suscetibilidade à infeção por K. pneumoniae.

No entanto, continuam a persistir questões importantes. Em primeiro lugar, a especificidade dos genes de utilização de alulose dentro do operão não está formalmente comprovada e a concentração de alulose em diferentes partes do corpo é essencialmente desconhecida.

Além disso, a quantidade de K. pneumoniae na microbiota intestinal após o consumo oral de alulose, mas na ausência de outros fatores de seleção como a antibioterapia, requer estudos adicionais, uma vez que se trata de um potencial reservatório para infeções futuras.

Relativamente à infeção, as infeções urinárias podem ser de particular interesse devido à excreção renal de alulose ^{(Referência Tsukamoto, Hossain e Yamaguchi14,Referência Iida, Hayashi e Yamada23 )}.

No entanto, uma concentração aumentada de hidratos de carbono na urina não aumenta necessariamente o risco de infeção.

O aumento da excreção renal de glucose após tratamento com inibidores de SGLT-2 não conduziu a um aumento da incidência de infeções do trato urinário ^{(Referência: Dave, Schneeweiss e Kim20 )}.

Por fim, é necessário demonstrar a vantagem proposta do metabolismo da alulose para a K. pneumoniae na presença de glucose e outros hidratos de carbono durante infeções em locais sistémicos do corpo.

É de notar que a K. pneumoniae exibe um metabolismo abrangente e que o seu crescimento na presença de glucose foi muito mais rápido do que na presença de concentrações semelhantes de alulose ^{(Referência: Martin, Cao e Wu27 )}.

Alulose e os efeitos gerais na saúde metabólica

A maioria dos estudos publicados sobre a alulose centrou-se nos seus benefícios de saúde presumidos como substituto do açúcar com valor energético negligenciável. Tanto os estudos com roedores como os ensaios humanos investigaram o efeito da alulose na resposta metabólica a curto prazo, por exemplo, na secreção de insulina e no controlo glicémico, enquanto os estudos a médio prazo avaliaram o controlo do peso e os biomarcadores de doenças. Vamos concentrar-nos nos estudos humanos, uma vez que em quase todos os estudos com roedores, a alulose foi utilizada em doses que não podem ser administradas a humanos (com base na dosagem alométrica) devido ao desconforto gastrointestinal e aos efeitos secundários que ocorrem com doses de alulose superiores a 30 g.

Foram realizados vários estudos em indivíduos saudáveis e em indivíduos com pré-diabetes ou diabetes tipo 2 manifesta para avaliar o efeito da alulose nos parâmetros glicémicos, como resposta a um teste de tolerância oral à glucose com 75 g de D-glucose ou refeições de teste definidas.

Num estudo recente realizado no Canadá, foram administradas 0, 5 ou 10 g de alulose com 75 g de glucose, utilizando frutose como comparador, a indivíduos saudáveis. A dose mais elevada de alulose não teve qualquer efeito nos valores da AUC dos perfis de glucose ^{(Referência Noronha, Braunstein e Glenn35 )}.

Estes mesmos investigadores realizaram um estudo semelhante em indivíduos com diabetes tipo 2, mas aqui encontraram um impacto modesto da alulose no controlo glicémico, enquanto os níveis de insulina permaneceram inalterados ^{(Referência Braunstein, Jarvis e Noronha36 )} .

Contudo, num estudo em que indivíduos saudáveis receberam 75 g de maltodextrina em vez de glicose na presença ou ausência de 2,5, 5 ou 7,5 g de alulose, observou-se uma redução significativa na AUC da glicemia e dos níveis de insulina com as duas doses mais elevadas de alulose ^{(Referência Iida, Kishimoto e Yoshikawa37 ) .}

^{Este efeito foi explicado pela possível inibição da} α-glucosidase da mucosa pela alulose, mas isto não foi confirmado experimentalmente.

Um estudo recente realizado com voluntários europeus saudáveis investigou os efeitos da alulose em diferentes doses, tendo como base uma solução de teste de 50 g de sacarose, e observou-se uma redução significativa nos picos de glicose plasmática após 30 minutos com a ingestão das doses mais elevadas de alulose, de 7,5 e 10 g, juntamente com a sacarose ^{(Referência Franchi, Yaranov e Rollini38 )} .

No entanto, uma meta-análise, que resumiu os dados de três estudos humanos realizados na Ásia sobre os efeitos da alulose e o controlo glicémico, concluiu que a alulose não apresentou qualquer efeito benéfico ^{(Referência Noronha, Braunstein e Blanco Mejia39 )} .

Demonstrou-se que a alulose reduz o peso corporal e os depósitos de gordura corporal em vários modelos animais de obesidade induzida por dieta ou geneticamente, em animais predispostos à obesidade e à diabetes.

Ao contrário destes estudos em roedores, existem muito poucos estudos que avaliaram os efeitos em seres humanos.

Observou-se uma perda de peso significativa acompanhada por uma redução correspondente da massa gorda, medida através de tomografia computorizada (TC), em voluntários saudáveis com excesso de peso moderado a grave que receberam 4 g ou 7 g de alulose duas vezes por dia, durante 12 semanas, na forma de bebidas de teste ^{(Referência Han, Kwon e Yu40 )} .

Como placebo, foi servida uma bebida adoçada com sucralose. Contudo, o efeito da D-alulose no peso corporal foi modesto, com o IMC a diminuir 0,38 kg/m² ^no grupo de dose elevada em comparação com o grupo placebo.

Os marcadores de lípidos no sangue (lipoproteínas), os marcadores de controlo glicémico (HbA1c, glicose e insulina em jejum, HOMA-IR) e outros biomarcadores não apresentaram alterações significativas.

Isto confirma, mais uma vez, que os efeitos da alulose em humanos são menos prováveis do que os demonstrados em roedores, aos quais são geralmente administradas doses irrealisticamente elevadas de alulose.

Num pequeno ensaio clínico realizado com pessoas com metabolismo de glicose prejudicado, observou-se um aumento nos níveis de colesterol total e LDL após a ingestão de 15 g de D-alulose por dia durante 12 semanas^{.Referência Tanaka, Kanasak e Hayashi41 )} .

Num estudo aleatorizado e controlado posterior, que envolveu 90 indivíduos com níveis de colesterol LDL moderadamente elevados, foi investigado o efeito do consumo a longo prazo de D-alulose durante 48 semanas.

Os participantes foram divididos num subgrupo de dose elevada de D-alulose (15 g/dia), um subgrupo de dose baixa de D-alulose (5 g/dia) e um grupo placebo. Não foram observadas alterações significativas nos níveis de colesterol total e LDL, e o consumo de D-alulose a longo prazo não alterou outros fatores de risco cardiovascular estabelecidos.

Foi reportada uma modesta melhoria na atividade das enzimas hepáticas e na pontuação de gordura no fígado.

Embora não tenham sido apresentados dados antropométricos, os autores mencionam que as alterações não foram clinicamente significativas ^{(Referência Tanaka, Kanasak e Hayashi41 )} .

Devido à estrutura e absorção da D-alulose, desde o início dos estudos em humanos que tem havido interesse na tolerabilidade da D-alulose. Numa análise sistemática recente, Han et al. investigaram a dependência da dose da tolerabilidade gastrointestinal da D-alulose ^{(Referência Han, Kwon e Yu40 )} .

Quando a dose de D-alulose foi aumentada gradualmente, observaram-se diarreia grave e outros sintomas gastrointestinais com uma dose de 0,5 g/kg de peso corporal. Por conseguinte, os autores propuseram uma dose única máxima de D-alulose de 0,4 g/kg de peso corporal e uma dose diária total máxima de 0,9 g/kg de peso corporal.

 Este aspeto também foi tido em conta no estudo a longo prazo de Tanaka et al., onde os autores não relataram qualquer diferença significativa na incidência de efeitos secundários entre o grupo placebo e os grupos de D-alulose ^{(Referência Tanaka, Kanasak e Hayashi41 )} .

 

Resumo