Por que razão a obesidade causa diabetes?

Fonte: Cell Metabolism  2022. (Excerto)

 

Resumo

A acumulação de quantidades excessivas de gordura corporal pode causar diabetes tipo 2, e o risco de diabetes tipo 2 aumenta rapidamente, de forma quase exponencial, com o aumento do índice de massa corporal (IMC).

Consequentemente, o aumento da prevalência global da obesidade acompanha o aumento da prevalência da diabetes tipo 2.

Os mecanismos celulares e fisiológicos responsáveis pela ligação entre a obesidade e a diabetes tipo 2 são complexos e envolvem alterações induzidas pela obesidade na função das células β, na biologia do tecido adiposo e na resistência à insulina em múltiplos órgãos, que frequentemente melhoram ou até se normalizam com a perda de peso adequada.

Introdução

A acumulação de quantidades excessivas de gordura corporal induz uma constelação de distúrbios e doenças metabólicas, incluindo resistência à insulina, dislipidemia aterogénica (concentrações elevadas de triglicéridos no plasma e baixas de colesterol HDL), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), disfunção das células β, pré-diabetes e diabetes tipo 2.

De um modo geral, o aumento progressivo do IMC, que fornece um índice de adiposidade, está associado a um aumento progressivo do risco de desenvolver diabetes tipo 2 (Colditz et al., 1995).

No entanto, a distribuição de gordura e triglicéridos modifica o risco de disfunção metabólica induzida pela adiposidade (Klein et al., 2002).

As pessoas obesas que apresentam uma quantidade predominantemente aumentada de tecido adiposo na parte superior do corpo (gordura abdominal subcutânea e intra-abdominal), conteúdo de triglicéridos intra-hepáticos, conteúdo lipídico intramiocelular e gordura pancreática correm um risco maior de desenvolver diabetes tipo 2 do que aquelas com um fenótipo de gordura na parte inferior do corpo (gluteofemoral).

De facto, o aumento da massa gorda gluteofemoral está associado a menores concentrações plasmáticas de triglicéridos e colesterol HDL, menores concentrações de glicose e insulina em jejum, maior tolerância oral à glicose e sensibilidade à insulina, bem como a um menor risco de diabetes tipo 2 em pessoas magras, com excesso de peso ou obesas (Manolopoulos et al., 2010).

A diabetes tipo 2 é causada por resistência à insulina em múltiplos órgãos, juntamente com uma diminuição da função de secreção de insulina das células β (Bogardus e Tataranni, 2002).

O aumento da prevalência da obesidade a nível mundial é provavelmente responsável pelo aumento recente da prevalência da diabetes tipo 2, uma vez que a obesidade afeta tanto a ação da insulina como a função das células β.

Biologia do tecido adiposo e resistência à insulina

(Resumo)

Dados de estudos em modelos animais e humanos mostram que as alterações induzidas pela obesidade no metabolismo do tecido adiposo, a formação da matriz extracelular, as células imunitárias (principalmente macrófagos) e a inflamação (principalmente a SERPINE1) desempenham um papel na regulação das funções metabólicas de outros órgãos (Figura 1).

As diferenças nestes fatores entre os indivíduos contribuem provavelmente para a heterogeneidade da saúde metabólica relacionada com a obesidade nas pessoas.

Figura 1: Alterações biológicas do tecido adiposo no contexto da disfunção metabólica em indivíduos obesos

 

O efeito da perda de peso (gordura)

A perda de peso pode ter um efeito terapêutico significativo na função metabólica, na diabetes tipo 2 e nas comorbilidades associadas à diabetes (Figura 2; Cohen et al., 2020; Gómez-Ambrosi et al., 2017; Klein et al., 2002).

Uma perda de peso moderada de 5–10% melhora o controlo glicémico, os níveis plasmáticos de triglicéridos e colesterol HDL, bem como a pressão arterial (Wing et al., 2011).

Uma maior perda de peso pode levar à remissão da diabetes, mas a taxa de remissão depende principalmente da duração da diabetes, da capacidade de a perda de peso melhorar a função das células β e dos critérios utilizados para definir a remissão (Camastra et al., 2011; Taylor et al., 2018).

A capacidade da perda de peso para induzir a remissão da diabetes foi demonstrada em ensaios clínicos aleatorizados e controlados que compararam a cirurgia bariátrica com a terapia medicamentosa:

(1) 73% dos pacientes com diabetes há menos de 2 anos alcançaram a remissão da diabetes (hemoglobina glicada [HbA1c] < 6,2% sem medicamentos antidiabéticos) 24 meses após a colocação da banda gástrica laparoscópica ajustável, apresentando uma perda de peso de 20% (Dixon et al., 2008);

(2) 42% dos pacientes com diabetes há uma média de 8 anos alcançaram a remissão da diabetes (HbA1c ≤ 6,0% sem medicamentos antidiabéticos) 12 meses após a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux, apresentando uma perda de peso de 28% (Schauer et al., 2012); e

(3) 24 meses após a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux, 75% dos pacientes alcançaram a remissão da diabetes (HbA1c < 6,5% sem medicamentos antidiabéticos), apresentando uma perda de peso de 33% (Mingrone et al., 2012).

Contudo, a durabilidade da remissão da diabetes após cirurgia bariátrica diminui com o tempo e está associada à recuperação de peso; apenas cerca de 50% dos pacientes mantêm a remissão da diabetes (sem medicamentos antidiabéticos e com glicose plasmática em jejum < 100 mg/dl ou < 126 mg/dl, ou HbA1c < 6,0%) 5 a 10 anos após a cirurgia (Arterburn et al., 2013; Brethauer et al., 2013; Sjöström et al., 2004).

Figura 2: Efeitos terapêuticos da perda de peso em múltiplos órgãos

Recentemente, o estudo DiRECT demonstrou que um programa estruturado de controlo de peso, integrado nos cuidados médicos, é capaz de alcançar a remissão da diabetes (Lean et al., 2018, 2019).

Este estudo aleatorizado por grupos foi realizado no Reino Unido, em clínicas de cuidados primários, envolvendo pacientes cujas doenças foram diagnosticadas nos últimos 6 anos (média de 3 anos) e que não eram tratados com insulina.

A remissão da diabetes (HbA1c < 6,5% [<48 mmol/mol] sem medicamentos antidiabéticos) foi alcançada em 46% dos pacientes ao final de 12 meses, com uma perda de peso média de cerca de 10% (10 kg).

A remissão variou de acordo com o grau de perda de peso, ocorrendo em:

• 7% dos que perderam 0–5 kg,
• 34% dos que perderam 5–10 kg,
• 57% dos que perderam 10–15 kg,
• e 86% dos que perderam 15 kg ou mais.

Ao contrário da perda de peso (perda de gordura) alcançada com um balanço energético negativo através de cirurgia bariátrica, dieta ou farmacoterapia, a remoção cirúrgica do tecido adiposo não resulta em benefícios metabólicos.

Por exemplo, a remoção por lipoaspiração de uma grande quantidade de tecido adiposo abdominal subcutâneo (10 kg de tecido adiposo, o que correspondeu a 12% de perda de peso corporal e 20% de redução da massa gorda corporal total) não melhora a sensibilidade à insulina do tecido adiposo, do fígado ou do músculo esquelético, nem os lípidos plasmáticos em mulheres obesas ou com diabetes tipo 2 (Klein et al., 2004), e a remoção de cerca de 30% do tecido adiposo abdominal por omentectomia laparoscópica não melhora a sensibilidade à insulina de todo o corpo em pessoas obesas e com diabetes tipo 2 (Fabbrini et al., 2010b).

Estes resultados demonstram que a perda de gordura deve ser induzida por um balanço energético negativo para obter benefícios metabólicos.

A perda de peso tem um efeito potente na ação da insulina, e mesmo uma perda de peso de 5% melhora a sensibilidade à insulina de múltiplos órgãos (tecido adiposo, fígado e músculo esquelético) (Lim et al., 2011; Magkos et al., 2016).

No entanto, o grau de melhoria funcional em resposta a uma determinada perda de peso não é o mesmo para todos os órgãos, e o grau de perda de peso necessário para alcançar os benefícios metabólicos máximos entre diferentes sistemas de órgãos não é claro, variando provavelmente de pessoa para pessoa, dependendo da gravidade e da duração da disfunção metabólica.

Em geral, a sensibilidade à insulina do fígado (supressão da produção de glicose mediada pela insulina) e do tecido adiposo (supressão da lipólise mediada pela insulina) provavelmente melhora ao máximo com uma perda de peso de 5–8%, enquanto uma maior perda de peso causa um aumento adicional da sensibilidade à insulina do músculo esquelético (aumento da utilização de glicose mediada pela insulina) (Magkos et al., 2016; Petersen et al., 2005).

 

Uma perda de peso significativa pode resultar na remissão da diabetes tipo 2

Por exemplo, no estudo DiRECT, 57% dos participantes que perderam 10–15% de peso e 86% dos que perderam ≥15% alcançaram a remissão da diabetes (Lean et al., 2018).

Os mecanismos celulares responsáveis pelos efeitos terapêuticos da perda de peso nas funções metabólicas não estão esclarecidos.

O tecido adiposo é muito sensível ao balanço energético negativo e à perda de peso corporal.

O aumento progressivo da perda de peso induzida pela dieta causa uma redução progressiva da massa do tecido adiposo corporal total, subcutâneo e intra-abdominal, principalmente devido à diminuição do tamanho dos adipócitos.

A perda de peso progressiva também provoca alterações progressivas na biologia do tecido adiposo, manifestadas pela diminuição gradual das vias metabólicas e genes envolvidos na síntese lipídica, remodelação da matriz extracelular e síntese de colagénio, produção de PAI-1 e stress oxidativo (Magkos et al., 2016).

No entanto, a melhoria da sensibilidade à insulina de múltiplos órgãos após uma perda de peso de 5% geralmente não está associada a uma diminuição dos marcadores de inflamação circulantes ou do tecido adiposo, sugerindo que o efeito benéfico da perda de peso de 5% na ação da insulina não é mediado pela redução de marcadores de inflamação sistémica ou do tecido adiposo.

 

A perda de peso progressiva também causa uma diminuição progressiva do conteúdo de triglicéridos dentro do fígado e melhora as características histológicas hepáticas da NAFLD

De facto, o triglicérido intra-hepático é particularmente sensível ao balanço energético negativo; mesmo 48 horas de uma dieta de baixas calorias reduzem significativamente o conteúdo de triglicéridos dentro do fígado (Kirk et al., 2009).

A sensibilidade do tecido adiposo e do fígado a pequenas perdas de peso sugere que os efeitos terapêuticos da perda de peso são mediados, pelo menos parcialmente, por alterações na fisiologia do tecido adiposo e do fígado, bem como pelo efeito do tecido adiposo nos mecanismos de sinalização sistémica, como a adiponectina, o PAI-1 e os exossomas libertados pelo tecido adiposo.

 

Conclusões

A obesidade, especialmente quando associada a uma maior distribuição de gordura abdominal e intra-abdominal, bem como a um aumento do conteúdo de triglicéridos intra-hepáticos e intramusculares, é um dos principais fatores de risco para pré-diabetes e diabetes tipo 2, uma vez que causa resistência à insulina e disfunção das células β.

 

O aumento da prevalência da obesidade a nível mundial levou a um aumento simultâneo da prevalência da diabetes tipo 2

Uma melhor compreensão dos mecanismos responsáveis pelos efeitos prejudiciais do excesso de gordura corporal nos fatores que desempenham um papel na patogénese da diabetes tipo 2 pode levar a novas intervenções terapêuticas para prevenir e tratar esta doença debilitante.

Uma série de estudos em modelos de ratinhos e humanos demonstrou alterações na biologia do tecido adiposo que ligam a obesidade à resistência à insulina e à disfunção das células β.

 

Estas alterações incluem:

• fibrose do tecido adiposo (aumento da expressão de genes envolvidos na fibrogénese e na formação da matriz extracelular),
• inflamação (aumento do conteúdo de macrófagos pró-inflamatórios e células T, bem como a produção de PAI-1),
• e a produção de exossomas que induzem resistência à insulina.

Nenhum destes fatores pode afetar a função metabólica sistémica sem a existência de um mecanismo de comunicação do tecido adiposo com outros órgãos.

É possível que muitos produtos de secreção do tecido adiposo que entram na corrente sanguínea — incluindo PAI-1, adiponectina, ácidos gordos livres e exossomas — participem neste processo de sinalização, mas são necessárias mais pesquisas para avaliar totalmente a sua importância clínica.

 

Além disso, é também provável que a comunicação cruzada (crosstalk) entre o tecido adiposo, o fígado, o músculo e os ilhéus pancreáticos contribua para a resistência à insulina e a esteatose hepática (Figura 3).

Figura 3: Comunicação cruzada entre órgãos na patogénese da disfunção metabólica em pessoas obesas

• CO2: dióxido de carbono
• HSC: célula estrelada hepática
• FFA: ácido gordo livre
• PAI-1: inibidor do ativador do plasminogénio-1
• TG: triglicérido
• TGRL: lipoproteína rica em triglicéridos
• VLDL: lipoproteína de muito baixa densidade

 

 

A redução da massa gorda corporal através da indução de um balanço energético negativo – e não por remoção cirúrgica – pode aliviar ou normalizar a disfunção metabólica causada pela obesidade, podendo até alcançar a remissão da diabetes se a função das células β for adequadamente restaurada.