Warum verursacht Fettleibigkeit Diabetes?

Quelle: Cell Metabolism 2022. (Auszug)

 

Zusammenfassung

Die Ansammlung von übermäßigem Körperfett kann Typ-2-Diabetes verursachen, und das Risiko für Typ-2-Diabetes nimmt mit steigendem Body-Mass-Index (BMI) rapide, nahezu exponentiell zu.

Dementsprechend geht der weltweite Anstieg der Adipositas-Prävalenz mit einer Zunahme der Prävalenz von Typ-2-Diabetes einher.

Die zellulären und physiologischen Mechanismen, die für den Zusammenhang zwischen Adipositas und Typ-2-Diabetes verantwortlich sind, sind komplex und umfassen durch Adipositas ausgelöste Veränderungen der β-Zell-Funktion, der Fettgewebsbiologie und einer multiorganischen Insulinresistenz, die oft abgemildert oder bei entsprechendem Gewichtsverlust sogar normalisiert werden können.

Einleitung

Die Ansammlung von übermäßigem Körperfett führt zu einer Konstellation von Stoffwechselstörungen und Erkrankungen, einschließlich Insulinresistenz, atherogener Dyslipidämie (hohe Plasmakonzentration an Triglyzeriden und niedrige Plasmakonzentration an HDL-Cholesterin), nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), β-Zell-Dysfunktion, Prädiabetes und Typ-2-Diabetes.

Im Allgemeinen ist ein fortschreitender Anstieg des BMI, der als Index für Adipositas dient, mit einem fortschreitenden Anstieg des Risikos für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes verbunden (Colditz et al., 1995).

Die Verteilung von Fett und Triglyzeriden beeinflusst jedoch das Risiko einer durch Adipositas induzierten Stoffwechselstörung (Klein et al., 2002).

Adipöse Menschen mit einem überwiegend erhöhten Anteil an Oberkörper-Fettgewebe (abdominales subkutanes und intraabdominales Fett), intrahepatischem Triglyzeridgehalt, intramyozellulärem Lipidgehalt und Pankreasfett haben ein höheres Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, als Menschen mit einem Unterkörper-Fettphänotyp (gluteofemoral).

Tatsächlich ist eine erhöhte gluteofemorale Körperfettmasse mit einer Verringerung der Plasma-Triglyzerid- und HDL-Cholesterin-Konzentrationen, einer Senkung der Nüchternblutzucker- und Insulinkonzentrationen, einer erhöhten oralen Glukosetoleranz und Insulinsensitivität sowie einem verringerten Risiko für Typ-2-Diabetes bei schlanken, übergewichtigen oder adipösen Menschen verbunden (Manolopoulos et al., 2010).

Typ-2-Diabetes wird durch eine multiorganische Insulinresistenz in Verbindung mit einer verminderten Insulinsynthesefunktion der β-Zellen verursacht (Bogardus und Tataranni, 2002).

Die weltweite Zunahme der Prävalenz von Adipositas ist wahrscheinlich für den jüngsten Anstieg der Typ-2-Diabetes-Prävalenz verantwortlich, da Adipositas sowohl die Insulinwirkung als auch die β-Zell-Funktion beeinflusst.

Fettgewebsbiologie und Insulinresistenz

(Zusammenfassend)

Daten aus Studien an Tiermodellen und Menschen zeigen, dass durch Adipositas induzierte Veränderungen im Fettgewebsstoffwechsel, der extrazellulären Matrixbildung, den Immunzellen (vorwiegend Makrophagen) und der Entzündung (vorwiegend SERPINE1) eine Rolle bei der Regulierung der Stoffwechselfunktionen anderer Organe spielen (Abbildung 1).

Unterschiede dieser Faktoren zwischen Individuen tragen wahrscheinlich zur Heterogenität der adipositätsbedingten Stoffwechselgesundheit bei Menschen bei.

Abbildung 1: Biologische Veränderungen des Fettgewebes bei adipösen Personen mit Stoffwechselstörung

 

Die Auswirkungen des Gewichts- (Fett-) Verlusts

Gewichtsverlust kann eine signifikante therapeutische Wirkung auf die Stoffwechselfunktion, Typ-2-Diabetes und die mit Diabetes verbundenen Begleiterkrankungen haben (Abbildung 2; Cohen et al., 2020; Gómez-Ambrosi et al., 2017; Klein et al., 2002).

Eine moderate Gewichtsabnahme von 5–10 % verbessert die glykämische Kontrolle, den Plasma-Triglyzerid- und HDL-Cholesterinspiegel sowie den Blutdruck (Wing et al., 2011).

Ein größerer Gewichtsverlust kann eine Diabetes-Remission erreichen, wobei das Ausmaß der Remission in erster Linie von der Dauer des Diabetes, der Fähigkeit des Gewichtsverlusts zur Verbesserung der β-Zell-Funktion und den Kriterien abhängt, die zur Definition der Remission verwendet werden (Camastra et al., 2011; Taylor et al., 2018).

Die Fähigkeit von Gewichtsverlust, eine Diabetes-Remission herbeizuführen, wurde in randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen, die bariatrische Operationen mit medikamentöser Therapie verglichen:

(1) 73 % der Patienten mit einem Diabetes von weniger als 2 Jahren erreichten eine Diabetes-Remission (glykiertes Hämoglobin [HbA1c] < 6,2 % ohne Antidiabetika) 24 Monate nach dem Einsetzen eines laparoskopischen, verstellbaren Magenbandes und wiesen eine Gewichtsabnahme von 20 % auf (Dixon et al., 2008);

(2) 42 % der Patienten, die durchschnittlich seit 8 Jahren an Diabetes litten, erreichten eine Diabetes-Remission (HbA1c ≤ 6,0 % ohne Antidiabetika) 12 Monate nach einer Roux-en-Y-Magenbypass-Operation und wiesen eine Gewichtsabnahme von 28 % auf (Schauer et al., 2012); und

(3) 24 Monate nach einer Roux-en-Y-Magenbypass-Operation erreichten 75 % der Patienten eine Diabetes-Remission (HbA1c < 6,5 % ohne Antidiabetika) und wiesen eine Gewichtsabnahme von 33 % auf (Mingrone et al., 2012).

Die Dauerhaftigkeit der Diabetes-Remission nach einer bariatrischen Operation nimmt jedoch mit der Zeit ab und ist mit einer Gewichtszunahme verbunden; nur etwa 50 % der Patienten halten die Diabetes-Remission (ohne Antidiabetika und entweder Nüchternplasmaglukose < 100 mg/dl oder < 126 mg/dl, oder HbA1c < 6,0 %) 5–10 Jahre nach der Operation aufrecht (Arterburn et al., 2013; Brethauer et al., 2013; Sjöström et al., 2004).

Abbildung 2: Therapeutische Auswirkungen von Gewichtsverlust auf mehrere Organe

Vor Kurzem hat die DiRECT-Studie nachgewiesen, dass ein strukturiertes Gewichtskontrollprogramm, das in die medizinische Versorgung integriert ist, eine Diabetes-Remission erreichen kann (Lean et al., 2018, 2019).

Diese cluster-randomisierte Studie wurde im Vereinigten Königreich in Hausarztpraxen mit Patienten durchgeführt, bei denen die Krankheit in den letzten 6 Jahren (durchschnittlich 3 Jahre) diagnostiziert wurde und die nicht mit Insulin behandelt wurden.

Eine Diabetes-Remission (HbA1c < 6,5 % [< 48 mmol/mol] ohne Antidiabetika) wurde bei 46 % der Patienten am Ende von 12 Monaten mit einer durchschnittlichen Gewichtsabnahme von etwa 10 % (10 kg) erreicht.

Die Remission variierte je nach Ausmaß des Gewichtsverlusts:

• bei 7 % derer, die 0–5 kg abnahmen,
• bei 34 % derer, die 5–10 kg abnahmen,
• bei 57 % derer, die 10–15 kg abnahmen,
• und bei 86 % derer, die 15 kg oder mehr abnahmen.

Im Gegensatz zur Gewichtsabnahme (Fettabbau), die durch eine negative Energiebilanz mittels bariatrischer Chirurgie, Diättherapie oder Pharmakotherapie erreicht wird, führt die chirurgische Entfernung von Fettgewebe nicht zu metabolischen Vorteilen.

Zum Beispiel verbessert die Entfernung großer Mengen subkutanen Bauchfettgewebes (10 kg Fettgewebe, was einer Gewichtsabnahme von 12 % und einer Verringerung der Gesamtkörperfettmasse um 20 % entsprach) durch Fettabsaugung bei adipösen Frauen oder Frauen mit Typ-2-Diabetes weder die Insulinsensitivität des Fettgewebes, der Leber oder der Skelettmuskulatur noch die Plasmalipide (Klein et al., 2004), und die Entfernung von etwa 30 % des intraabdominalen Fettgewebes mittels laparoskopischer Omentektomie verbessert die Insulinsensitivität des gesamten Körpers bei adipösen Menschen mit Typ-2-Diabetes nicht (Fabbrini et al., 2010b).

Diese Ergebnisse zeigen, dass der Fettverlust durch eine negative Energiebilanz induziert werden muss, um metabolische Vorteile zu erzielen.

Gewichtsverlust hat einen starken Einfluss auf die Insulinwirkung, und bereits eine Gewichtsabnahme von 5 % verbessert die Insulinsensitivität mehrerer Organe (Fettgewebe, Leber und Skelettmuskulatur) (Lim et al., 2011; Magkos et al., 2016).

Das Ausmaß der funktionellen Verbesserung als Reaktion auf ein bestimmtes Maß an Gewichtsverlust ist jedoch nicht bei allen Organen gleich, und das zur Erzielung maximaler metabolischer Vorteile erforderliche Maß an Gewichtsverlust zwischen verschiedenen Organsystemen ist nicht eindeutig und wird wahrscheinlich je nach Schweregrad und Dauer der Stoffwechselstörung von Person zu Person variieren.

Im Allgemeinen verbessert sich die Insulinsensitivität der Leber (Unterdrückung der insulinvermittelten Glukoseproduktion) und des Fettgewebes (Unterdrückung der insulinvermittelten Lipolyse) wahrscheinlich bei einer Gewichtsabnahme von 5–8 % maximal, während ein stärkerer Gewichtsverlust eine weitere Zunahme der Insulinsensitivität der Skelettmuskulatur verursacht (Erhöhung der insulinvermittelten Glukoseaufnahme) (Magkos et al., 2016; Petersen et al., 2005).

 

Starker Gewichtsverlust kann zur Remission von Typ-2-Diabetes führen

In der DiRECT-Studie beispielsweise erreichten 57 % der Teilnehmer, die 10–15 % abnahmen, und 86 % derer, die ≥ 15 % abnahmen, eine Diabetes-Remission (Lean et al., 2018).

Die zellulären Mechanismen, die für die therapeutische Wirkung von Gewichtsverlust auf die Stoffwechselfunktionen verantwortlich sind, sind nicht geklärt.

Das Fettgewebe ist sehr empfindlich gegenüber einer negativen Energiebilanz und Gewichtsabnahme.

Der fortschreitende Gewichtsverlust durch Diät führt zu einer fortschreitenden Abnahme der Masse des gesamten Körperfetts, des subkutanen und des intraabdominalen Fettgewebes, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Adipozytengröße.

Der fortschreitende Gewichtsverlust verursacht auch fortschreitende Veränderungen in der Fettgewebsbiologie, was sich in einer allmählichen Abnahme der metabolischen Signalwege und Gene zeigt, die an der Lipidsynthese, der Umgestaltung der extrazellulären Matrix, der Kollagensynthese, der PAI-1-Produktion und oxidativem Stress beteiligt sind (Magkos et al., 2016).

Die Verbesserung der Insulinsensitivität mehrerer Organe nach einer Gewichtsabnahme von 5 % geht jedoch im Allgemeinen nicht mit einer Abnahme der Entzündungsmarker im zirkulierenden oder subkutanen Fettgewebe einher, was darauf hindeutet, dass die wohltuende Wirkung einer 5-prozentigen Gewichtsabnahme auf die Insulinwirkung nicht durch eine Verringerung systemischer oder Fettgewebs-Entzündungsmarker vermittelt wird.

 

Fortschreitender Gewichtsverlust verursacht auch eine fortschreitende Abnahme des intrahepatischen Triglyzeridgehalts und eine Verbesserung der histologischen Lebermerkmale bei NAFLD

Tatsächlich ist das intrahepatische Triglyzerid besonders empfindlich gegenüber einer negativen Energiebilanz; bereits eine 48-stündige kalorienarme Diät reduziert den intrahepatischen Triglyzeridgehalt signifikant (Kirk et al., 2009).

Die Empfindlichkeit des Fettgewebes und der Leber gegenüber einer geringen Gewichtsabnahme deutet darauf hin, dass die therapeutischen Wirkungen von Gewichtsverlust zumindest teilweise durch Veränderungen der Physiologie des Fettgewebes und der Leber sowie durch die Wirkung des Fettgewebes auf systemische Signalmechanismen vermittelt werden, wie z. B. Adiponektin, PAI-1 und Exosomen, die aus dem Fettgewebe freigesetzt werden.

 

Schlussfolgerungen

Adipositas – insbesondere bei einer erhöhten abdominalen und intraabdominalen Fettverteilung sowie einem erhöhten intrahepatischen und intramuskulären Triglyzeridgehalt – ist einer der Hauptrisikofaktoren für Prädiabetes und Typ-2-Diabetes, da sie sowohl Insulinresistenz als auch β-Zell-Dysfunktion verursacht.

 

Die weltweite Zunahme der Adipositas-Prävalenz hat zu einem gleichzeitigen Anstieg der Prävalenz von Typ-2-Diabetes geführt

Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die für die schädlichen Auswirkungen von überschüssigem Körperfett auf die an der Pathogenese von Typ-2-Diabetes beteiligten Faktoren verantwortlich sind, könnte zu neuen therapeutischen Interventionen zur Vorbeugung und Behandlung dieser schwächenden Krankheit führen.

Eine Reihe von Studien an Mausmodellen und Menschen hat Veränderungen in der Fettgewebsbiologie gezeigt, die Adipositas mit Insulinresistenz und β-Zell-Dysfunktion verbinden.

 

Diese Veränderungen umfassen:

• Fettgewebsfibrose (Erhöhung der Expression von Genen, die an der Fibrogenese und der extrazellulären Matrixbildung beteiligt sind),
• Entzündung (Zunahme des Gehalts an entzündungsfördernden Makrophagen und T-Zellen sowie Produktion von PAI-1),
• und die Produktion von Exosomen, die eine Insulinresistenz auslösen.

Keiner dieser Faktoren könnte die systemische Stoffwechselfunktion beeinflussen, ohne dass ein Mechanismus zur Kommunikation des Fettgewebes mit anderen Organen existiert.

Es ist möglich, dass zahlreiche in den Blutkreislauf gelangende sekretorische Produkte des Fettgewebes – darunter PAI-1, Adiponektin, freie Fettsäuren und Exosomen – an diesem Signalprozess beteiligt sind, aber weitere Forschungen sind erforderlich, um ihre klinische Bedeutung vollständig zu bewerten.

 

Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass das Crosstalk zwischen Fettgewebe, Leber, Muskel und Pankreasinseln zur Insulinresistenz und Leberverfettung beiträgt (Abbildung 3).

Abbildung 3: Organ-Crosstalk bei der Pathogenese von Stoffwechselstörungen bei adipösen Menschen

• CO2: Kohlendioxid
• HSC: hepatische Sternzelle
• FFA: freie Fettsäure
• PAI-1: Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1
• TG: Triglyzerid
• TGRL: Triglyzeridreiches Lipoprotein
• VLDL: Lipoprotein sehr niedriger Dichte

 

 

Die Verringerung der Körperfettmasse durch die Induktion einer negativen Energiebilanz – nicht durch chirurgische Entfernung – kann die durch Adipositas verursachte Stoffwechselstörung lindern oder normalisieren und sogar eine Diabetes-Remission erreichen, wenn die β-Zell-Funktion angemessen wiederhergestellt wird.