Αλλούλοζη στην ανθρώπινη διατροφή: τα γνωστά και τα άγνωστα

Η τύχη της καταποθείσας αλλουλόζης

Στα θηλαστικά, η αλλουλόζη χρησιμοποιεί ουσιαστικά τις ίδιες οδούς για την πρόσληψη στον οργανισμό, την κατανομή και την αποβολή, όπως και η διαιτητική φρουκτόζη.

Η απορρόφηση της αλλουλόζης από το έντερο διαμεσολαβείται από τον μεταφορέα GLUT5 στις κορυφαίες μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων, ενώ η εξαγωγή μέσω της βαζοπλευρικής μεμβράνης πραγματοποιείται μέσω του GLUT2 ^{(Παραπομπή Kishida, Martinez και Iida7 )} .

Επειδή και οι δύο μεταφορείς είναι μονομεταφορείς που διαμεσολαβούν στην ισορροπία μέσω της μεμβράνης, η κατεύθυνση της μεταφοράς καθορίζεται αποκλειστικά από τη βαθμίδα συγκέντρωσης.

Για την πρόσληψη φρουκτόζης από το έντερο, φαίνεται να είναι σημαντικός ο μεταβολισμός της στα επιθηλιακά κύτταρα, κατά τον οποίο απελευθερώνονται γλυκόζη και πολλά οργανικά οξέα στην πυλαία κυκλοφορία του αίματος.

Αυτό καταδείχθηκε πρόσφατα με κομψό τρόπο σε ποντίκια με φρουκτόζη επισημασμένη με ^{13C (Παραπομπές Jang, Hui και Lu8 )} .

Όπως και στους ανθρώπους, η ικανότητα απορρόφησης φρουκτόζης στο λεπτό έντερο των ποντικών είναι περιορισμένη, γεγονός που πιθανώς οφείλεται στη χαμηλή πυκνότητα του GLUT5 στις κορυφαίες μεμβράνες σε σύγκριση με τον SGLT1, ο οποίος είναι ένας ηλεκτρογενής μεταφορέας γλυκόζης και γαλακτόζης συζευγμένος με νάτριο για τη μεταφορά τους ενάντια στη βαθμίδα συγκέντρωσης.

Η περιορισμένη απορρόφηση φρουκτόζης προκαλεί εντερικές ενοχλήσεις, οι οποίες σχετίζονται με ωσμωτική διάρροια και ζύμωση από τις μικροβιακές κοινότητες στα απομακρυσμένα τμήματα του εντέρου, οδηγώντας σε παραγωγή αερίων και τυμπανισμό ^{(Παραπομπή: Jones, Butler και Brooks9 )} .

Η παραγωγή αερίων (κυρίως υδρογόνου) μπορεί εύκολα να παρακολουθηθεί στον εκπνεόμενο αέρα μετά την πρόσληψη φρουκτόζης, και σε πολλούς καταναλωτές παρατηρείται περιορισμένη απορρόφηση φρουκτόζης και αυξημένη παραγωγή αερίων σε οξείες δόσεις φρουκτόζης που υπερβαίνουν τα 25-50 g.

Η δυσαπορρόφηση έχει καταστεί κοινό πρόβλημα τις τελευταίες δεκαετίες λόγω της αυξημένης πρόσληψης φρουκτόζης από τρόφιμα και ποτά.

Είναι σημαντικό ότι η δυσαπορρόφηση φρουκτόζης μπορεί να αντιμετωπιστεί με ταυτόχρονη χορήγηση γλυκόζης.

Αυτή η επίδραση είναι δοσοεξαρτώμενη και η δυσαπορρόφηση φρουκτόζης δεν είναι πλέον ανιχνεύσιμη σε αναλογία φρουκτόζης-γλυκόζης 1:1 ^{(Παραπομπή Truswell, Seach και Thorburn10 )} .

Αυτό το εύρημα συμφωνεί με την παρατήρηση ότι η πλειονότητα των ασθενών με δυσαπορρόφηση φρουκτόζης δεν εμφανίζουν δυσάρεστες εντερικές επιδράσεις κατά την κατανάλωση σακχαρόζης.

Οι μοριακοί μηχανισμοί που υποκρύπτουν την ενίσχυση της απορρόφησης φρουκτόζης στο έντερο από τη γλυκόζη δεν είναι ακόμη πλήρως γνωστοί, αλλά έχει υποτεθεί ότι η γλυκόζη επιτρέπει την ενσωμάτωση του GLUT2 στην κορυφαία μεμβράνη, επιτρέποντας την απορρόφηση περισσότερης φρουκτόζης και γλυκόζης ^{(Παραπομπή Kellett και Helliwell11 ,Παραπομπή Röder, Geillinger και Zietek12 )} .

Προς το παρόν, δεν είναι επίσης γνωστό εάν η γλυκόζη μπορεί να ενισχύσει την απορρόφηση της αλλουλόζης μέσω του ίδιου μηχανισμού.

Η αλλουλόζη, όπως και η φρουκτόζη, παρουσιάζει περιορισμένη ικανότητα απορρόφησης, με δόσεις μεγαλύτερες από 0,4 g/kg σωματικού βάρους/ημέρα να αναγνωρίζονται ως ανεκτές χωρίς εντερικά συμπτώματα ^{(Παραπομπή: Han, Choi και Kim13 )} .

Ο βαθμός συνολικής απορρόφησης της αλλουλόζης από το έντερο εκτιμάται στο περίπου 70% της χορηγούμενης δόσης από το στόμα ^{(Παραπομπή Tsukamoto, Hossain και Yamaguchi14 ,Παραπομπή Moura15 )} .

 Πρέπει να προσδιοριστεί εάν εμφανίζονται περαιτέρω αρνητικές παρενέργειες της πρόσληψης αλλουλόζης, όταν η αλλουλόζη χρησιμοποιείται μόνη της και όχι μαζί με άλλα διαιτητικά είδη (τρόφιμα ή ποτά) που περιέχουν γλυκόζη ή σακχαρόζη.

Όπως και η φρουκτόζη, η αλλουλόζη έχει αποδειχθεί ότι διαμεσολαβεί στην έκκριση του γλυκαγόνο-όμοιου πεπτιδίου 1 (GLP-1) από τα εντεροενδοκρινή L-κύτταρα των αρουραίων.

Αυτός ο τύπος επιθηλιακών κυττάρων βρίσκεται σε όλο το έντερο, αλλά παρουσιάζει τη μεγαλύτερη πυκνότητα στον ειλεό και το παχύ έντερο.

Το GLP-1 μειώνει την ταχύτητα της γαστρικής κένωσης και, εκτός από την οξεία επίδρασή του στη γλυκοζοεξαρτώμενη παραγωγή ινσουλίνης, είναι υπεύθυνο για τη διατήρηση της ζωτικής σημασίας μάζας των β-κυττάρων στο πάγκρεας.

Μια μελέτη σε ποντίκια C57BL/6, στην οποία η αλλουλόζη χορηγήθηκε ενδογαστρικά σε δόσεις 1 και 3 g/kg σωματικού βάρους, περιέγραψε αυξημένη έκκριση GLP-1 και παροδική μείωση της πρόσληψης τροφής, η οποία δεν παρατηρήθηκε πλέον όταν χρησιμοποιήθηκαν ζώα χωρίς υποδοχέα GLP-1 ^{.Παραπομπή Hayakawa, Hira και Nakamura16 )} .

Σε μια άλλη μελέτη σε υγιή και παχύσαρκα-διαβητικά ζωικά μοντέλα, η αλλουλόζη προκάλεσε επίσης απελευθέρωση GLP-1, μείωσε την πρόσληψη τροφής και έδειξε θετική επίδραση στην ανοχή στη γλυκόζη ^{(Παραπομπή Iwasaki, Sendo και Dezaki17 )} .

Δεν είναι γνωστό εάν αυτή η μεταβολική δραστηριότητα της αλλουλόζης είναι σχετική στους ανθρώπους, με την αναμενόμενη συνολική ημερήσια πρόσληψη 10-30 g.

Επιπλέον, η έκκριση και η ανίχνευση ορμονών στο έντερο παρουσιάζουν αξιοσημείωτες διαφορές μεταξύ τρωκτικών και ανθρώπων.

Επομένως, απαιτούνται μελέτες σε ανθρώπους που να εξετάζουν ειδικά την απόκριση του γαστρεντερικού σωλήνα στην αλλουλόζη.

Επειδή δεν υπάρχουν ακόμη διαθέσιμα ανθρώπινα δεδομένα για την τύχη της απορροφηθείσας αλλουλόζης (δηλαδή την κατανομή της στα όργανα), τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα και η αναλογία με τη φρουκτόζη βοηθούν στον καθορισμό της τρέχουσας κατάστασης των «γνωστών» ουσιών και επιτρέπουν την πραγματοποίηση εκτιμήσεων με βάση τις ελλείπουσες πληροφορίες.

Πρώιμες μελέτες σε αρουραίους εξέτασαν την τύχη της αλλουλόζης με ραδιενεργό ιχνηθέτη ^14C, ο οποίος χορηγήθηκε ενδοφλεβίως (iv) ή από το στόμα ^{(Αριθμός αναφοράς Whistler, Singh και Lake3 )} .

Η ανάκτηση της ραδιενέργειας μετά την ενδοφλέβια χορήγηση έδειξε ότι >95% αποβλήθηκε και ήταν ανιχνεύσιμο στα ούρα ήδη μετά από 6 ώρες.

Αντίθετα, 72 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα, περίπου το 40% του ιχνηθέτη παρέμενε στο σώμα, το 37% στα ούρα και το 15% ήταν ανιχνεύσιμο ως διοξείδιο του άνθρακα.

Το τελευταίο υποδηλώνει έντονα ότι η εντερική μικροχλωρίδα είναι σε θέση να μεταβολίσει την αλλουλόζη που φτάνει στο παχύ έντερο, απελευθερώνοντας έτσι CO2, ενώ το 12% του ιχνηθέτη αποβλήθηκε με τα κόπρανα.

Σε μια μεταγενέστερη μελέτη με ραδιενεργά επισημασμένη αλλουλόζη σε ποντίκια, χρησιμοποιήθηκε αυτοραδιογραφία για την αναγνώριση των οργάνων που κατακράτησαν τον ιχνηθέτη ^{(Παραπομπή Tsukamoto, Hossain και Yamaguchi14 )} .

Μόνο στο ήπαρ και στην ουροδόχο κύστη παρατηρήθηκε σημαντική συσσώρευση 30 λεπτά μετά την ενδοφλέβια ένεση. Η ανάλυση ολικού αίματος έδειξε ταχεία κάθαρση, με χρόνο ημιζωής < 15 λεπτά.

Ωστόσο, όταν αναλύθηκε 7 ημέρες μετά τη χορήγηση 100 mg αλλουλόζης ανά κιλό σωματικού βάρους από το στόμα, υπήρχε ακόμη λίγος ιχνηθέτης τόσο στο ήπαρ όσο και στο έντερο (συμπεριλαμβανομένου του περιεχομένου).

Προς το παρόν, μόνο μία μελέτη σε ανθρώπους αναφέρει τις συγκεντρώσεις της D-αλλουλόζης στο πλάσμα μετά το γεύμα μετά από χορήγηση από το στόμα, χρησιμοποιώντας εφάπαξ δόση 0,5 g/kg σωματικού βάρους ^{(Παραπομπή Kuzawa, Ikeda και Kagaya18 )} .

Σε σύγκριση με τη χορήγηση γλυκόζης και φρουκτόζης, τα μέγιστα επίπεδα αλλουλόζης στο πλάσμα έφτασαν σχεδόν τα 3 mM, παρουσιάζοντας παρόμοια αύξηση με εκείνη της γλυκόζης, ενώ τα επίπεδα φρουκτόζης αυξήθηκαν μόνο κατά περίπου 300 µM.

Ενώ τα επίπεδα γλυκόζης κορυφώθηκαν στα 30 λεπτά, τα επίπεδα αλλουλόζης έφτασαν στο μέγιστο μετά από 1 ώρα, αλλά παρέμειναν πάνω από τα επίπεδα νηστείας για περισσότερες από 6 ώρες.

Αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν με τον σημαντικό μεταβολισμό της φρουκτόζης στο έντερο, ο οποίος εμποδίζει τη σημαντική αύξηση στο περιφερικό αίμα, ενώ ελλείψει μεταβολισμού, τα επίπεδα αλλουλόζης μιμούνται τα επίπεδα γλυκόζης – αν και η γλυκόζη μπορεί να απομακρυνθεί από το αίμα ταχύτερα από την αλλουλόζη λόγω της ινσουλίνης.

Η ταχεία κάθαρση των μορίων από το αίμα γίνεται μέσω σπειραματικής διήθησης στους νεφρούς και στη συνέχεια αποβολής με τα ούρα. Ωστόσο, η κορυφαία μεμβράνη των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων του νεφρού περιέχει επίσης GLUT5, πράγμα που σημαίνει ότι θα υπάρχει πάντα κάποιο επίπεδο αλλουλόζης που θα παραμένει στους νεφρικούς ιστούς. Υποθέτοντας ότι το 50-70% της δόσης αλλουλόζης που απορροφάται στο έντερο εμφανίζεται τελικά στα ούρα, το ουρογεννητικό σύστημα εκτίθεται σε αρκετά υψηλή συγκέντρωση αλλουλόζης.

Κατά τον υπολογισμό της μέσης συγκέντρωσης αλλουλόζης στα ούρα για δόσεις 10-40 g αλλουλόζης την ημέρα, που προέρχονται από εμπλουτισμένα τρόφιμα και ποτά, τα επίπεδα αλλουλόζης στα ούρα μπορούν εύκολα να υπερβούν τα 10 mM.

Οι ειδικοί και οι αρχές έχουν διατυπώσει ανησυχίες για την ασφάλεια σχετικά με την πιθανή επίδραση σε λοιμώξεις του ουρογεννητικού συστήματος, καθώς παρέχει επιπλέον υπόστρωμα για τα βακτήρια.

Ωστόσο, η θεραπεία των διαβητικών ασθενών με αναστολείς SGLT2, οι οποίοι αποσκοπούν στην ενίσχυση της αποβολής γλυκόζης στα ούρα μέσω του αποκλεισμού της σωληναριακής επαναρρόφησης της διηθημένης γλυκόζης μέσω του SGLT2, αυξάνει επίσης τα επίπεδα γλυκόζης πάνω από 10 mM ^{(Referencialista και Whaley19 )} .

Αυτό ορίστηκε επίσης στα αρχικά στάδια ανάπτυξης των αναστολέων SGLT2 ως δυνητικός κίνδυνος προώθησης λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος.

Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση βασισμένη σε μακροχρόνια παρατήρηση χιλιάδων ασθενών δεν βρήκε στοιχεία για τέτοιου είδους αύξηση της συχνότητας εμφάνισης λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος ^{(Παραπομπή: Dave, Schneeweiss και Kim20 )} .

 

Αλλουλόζη και εντερική συμβιωτική μικροχλωρίδα

Επειδή ο GLUT5 έχει περιορισμένη ικανότητα μεταφοράς αλλουλόζης, οι ποσότητες που δεν απορροφώνται πλήρως στο ανώτερο λεπτό έντερο φτάνουν στο λεπτό και το παχύ έντερο, όπου μπορούν να μεταβολιστούν από τα συμβιωτικά βακτήρια που ζουν εκεί.

Κάποιο επίπεδο αξιοποίησης είχε ήδη υποδειχθεί στις προαναφερθείσες πρώιμες μελέτες σε τρωκτικά με τη διαπίστωση παραγωγής CO2 από την επισημασμένη αλλουλόζη ^{(Αριθμός αναφοράς Whistler, Singh και Lake3 )} .

Πιο συστηματικές μελέτες σχετικά με την αξιοποίηση/ζύμωση της αλλουλόζης σε αρουραίους εξέτασαν τη δοσοεξάρτηση κατά την εφαρμογή 10, 20 ή 30% (β/β) αλλουλόζης στη διατροφή, ακολουθούμενες από ανάλυση των λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου (SCFA) στο περιεχόμενο του τυφλού εντέρου.

Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση της συγκέντρωσης οξικού, προπιονικού και βουτυρικού οξέος ^{(Παραπομπή Matsuo, Tanaka και Hashiguchi21 )} , και αυτό το προφίλ ήταν παρόμοιο με άλλους ζυμώσιμους υδατάνθρακες, συμπεριλαμβανομένης της φρουκτόζης ή των φρουκτανών. Αν και τα SCFA θεωρούνται ευεργετικά, μελέτες σε ποντίκια με φρουκτόζη επισημασμένη με ^{13C (Παραπομπή Zhao, Jang και Liu(22 )} έδειξαν ότι το οξικό οξύ, ως το κυρίαρχο είδος λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου στη ζύμωση του παχέος εντέρου, μπορεί να αξιοποιηθεί ως αρχικό υπόστρωμα για τη συνθάση λιπαρών οξέων του ήπατος στα τρωκτικά, γεγονός που θα μπορούσε να είναι ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους η υψηλή δόση φρουκτόζης προκαλεί μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος σε τρωκτικά και ανθρώπους.

Αυτό, ωστόσο, θα υποδήλωνε ότι η αλλουλόζη θα μπορούσε ουσιαστικά να προκαλέσει και σύνθεση ηπατικού λίπους μέσω του οξικού οξέος που παράγεται από τα συμβιωτικά βακτήρια. Επιπλέον, αυτές οι μελέτες ασχολούνται επίσης με την ενεργειακή αξία της αλλουλόζης.

Αν και το σάκχαρο δεν μεταβολίζεται στα κύτταρα των θηλαστικών, η παραγωγή SCFA θα παρείχε ενέργεια στον ξενιστή – παρόμοια με άλλα ζυμώσιμα υποστρώματα.

Για την αλλουλόζη, ωστόσο, έχει προταθεί χαμηλότερη «θερμιδική απόδοση» περίπου 0,4 kcal/g ^{(Παραπομπή Moura15 )} , επειδή μόνο ένα κλάσμα της χορηγούμενης δόσης φτάνει στο παχύ έντερο, επιπλέον δε η ταχύτητα ζύμωσης της αλλουλόζης στους ανθρώπους μπορεί να είναι πολύ μικρότερη από ό,τι στα τρωκτικά.

 Αυτό υποδεικνύεται από μια μελέτη που χρησιμοποίησε την ανάλυση του αερίου υδρογόνου (H2) στον εκπνεόμενο αέρα ως δείκτη ζύμωσης, παρόμοια με το πρότυπο τεστ δυσαπορρόφησης φρουκτόζης.

Χορηγούμενη σε τρεις δόσεις έως 0,33 g/kg σωματικού βάρους και συγκρινόμενη με ίσες δόσεις φρουκτοολιγοσακχαριτών, η αλλουλόζη δεν οδήγησε σε αύξηση του H2 στην εκπνοή, _{ενώ για} τους ολιγοσακχαρίτες παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση ^{(Παραπομπή Iida, Hayashi και Yamada23 )} .

Οι συγγραφείς κατέληξαν επομένως στο συμπέρασμα ότι η αλλουλόζη σε λογικές δόσεις (23 g για ένα άτομο 70 kg) δεν παρουσιάζει σημαντική ζύμωση και, συνεπώς, δεν παράγει ενέργεια μέσω λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου (SCFA).

Επιπλέον, in vitro μελέτες που χρησιμοποίησαν 35 στελέχη βακτηρίων που απαντώνται συνήθως στο ανθρώπινο μικροβίωμα δεν έδειξαν σημαντική ζύμωση της αλλουλόζης κατά την επώαση επί 96 ώρες με διάλυμα 0,5% D-γλυκόζης ή D-αλλουλόζης, ενώ στη συνέχεια μετρήθηκαν οι τιμές του pH για να προσδιοριστεί η παραγωγή οργανικών οξέων από τα υποστρώματα ^{(Παραπομπή Iida, Hayashi και Yamada23 )} .

Δεν ανιχνεύθηκε σημαντική αύξηση στα επίπεδα των λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου (SCFA) στα κόπρανα ποντικών που τρέφονταν επί 16 εβδομάδες με δίαιτα υψηλή σε λιπαρά (40% ενέργειας από λίπος) και στα οποία προστέθηκε D-αλλουλόζη (σε ποσοστό 5% του σωματικού τους βάρους, με ή χωρίς συμπλήρωμα ^{) .Παραπομπή: Han, Park και Choi24 )} .

Η ανάλυση του μικροβιώματος των δειγμάτων κοπράνων των ποντικών με βάση την αλληλουχία του γονιδίου 16S rRNA έδειξε ορισμένες αλλαγές στη σύνθεση της μικροβιοτής, αλλά οι αλλαγές αυτές συσχετίζονταν όλες με τις μεταβολές του σωματικού βάρους των ζώων, οπότε δεν κατέστη σαφές εάν η αλλουλόζη είχε άμεση ή έμμεση, διαμεσολαβούμενη από το βάρος επίδραση στο μικροβίωμα.

Οι ίδιοι συγγραφείς, χρησιμοποιώντας τις ίδιες δίαιτες και τον ίδιο σχεδιασμό μελέτης (πιθανώς προερχόμενοι από την ίδια έρευνα), ανέφεραν τις ίδιες αλλαγές στο μικροβίωμα, αλλά οι επιδράσεις στα επίπεδα των SCFA ήταν διαφορετικές ^{(Παραπομπή: Han, Yoon και Choi25 )} .

Αυτά τα εν μέρει πανομοιότυπα δεδομένα παρουσιάστηκαν σε τρεις μελέτες και έχουν ήδη εντοπιστεί (PubPeer: https://pubpeer.com/publications/1C5ADDF6BF9F4E555B598F39AE9B5A ).

 

Συμπέρασμα

Η τρέχουσα βάση γνώσεων σχετικά με την τύχη της μη απορροφηθείσας αλλουλόζης σε τρωκτικά και ανθρώπους δεν επαρκεί για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με το εάν η τακτική κατανάλωση μεγαλύτερων ποσοτήτων αλλουλόζης από εμπλουτισμένα προϊόντα θα είχε σημαντική επίδραση στη σύνθεση της μικροβιοτής ή στο φάσμα των μεταβολιτών του παχέος εντέρου.

 

Αλλουλόζη και παθογόνα βακτήρια

Έχουν εγερθεί ανησυχίες για την ασφάλεια σχετικά με την κατανάλωση αλλουλόζης, καθώς υπάρχουν αναφορές που υποδηλώνουν ότι η αλλουλόζη θα μπορούσε να αποτελέσει υπόστρωμα για δυνητικά επιβλαβή βακτήρια ^{(Παραπομπή Blin, Passet και Touchon26 )} .

Η κατανάλωση αλλουλόζης θα μπορούσε επομένως να παρέχει αναπτυξιακό πλεονέκτημα σε αυτά τα βακτήρια και να αυξήσει τη συχνότητα ή/και τη σοβαρότητα της λοίμωξης ^{(Παραπομπή: Martin, Cao και Wu27 )} .

Ένα παρόμοιο σενάριο είχε προταθεί στο παρελθόν για έναν άλλο υδατάνθρακα, την τρεαλόζη. Το Clostridioides difficile, ένα ευκαιριακό παθογόνο που προκαλεί κολίτιδα κυρίως σε ηλικιωμένους, νοσηλευόμενους ασθενείς μετά από αντιβιοτική θεραπεία, έχει ιατρικά σχετικά στελέχη που μεταβολίζουν την τρεαλόζη ^{(Παραπομπή Collins, Robinson και Danhof28 )} .

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, προτάθηκε ότι η χρήση τρεαλόζης στους ανθρώπους ενέχει κίνδυνο αυξημένης ευπάθειας στη λοίμωξη από C. difficile, καθώς και προώθησης του αποικισμού και της συμπτωματικής λοίμωξης.

Μεταγενέστερες μελέτες, ωστόσο, δεν μπόρεσαν να επιβεβαιώσουν την παραγωγή τοξινών από το C. difficile λόγω τρεαλόζης ή τη σοβαρότερη πορεία της λοίμωξης σε μοντέλο ποντικού, και η παρουσία του συμπλέγματος γονιδίων της τρεαλόζης σε απομονώματα C. difficile δεν συσχετίστηκε με δυσμενή έκβαση σε μια μεγάλη ομάδα ανθρώπων ^{(Παραπομπή Eyre, Didelot και Buckley29 ,Παραπομπή: Saund, Rao και Young30 )} .

Επομένως, η ικανότητα των βακτηρίων να διασπούν ένα θρεπτικό συστατικό δεν αυξάνει απαραίτητα τον κίνδυνο λοίμωξης σε άτομα που εκτίθενται στο θρεπτικό αυτό συστατικό.

Ομοίως, η ικανότητα μεταβολισμού της αλλουλόζης έχει αποδειχθεί σε περιβαλλοντικά και κλινικά απομονώματα που ανήκουν στο σύμπλεγμα ειδών Klebsiella pneumoniae και σχετίζονται με ένα συμπλέγμα γονιδίων αξιοποίησης ^{(Παραπομπή Blin, Passet και Touchon26 ,Παραπομπή: Wyres, Lam και Holt31 )} .

Αξίζει να σημειωθεί ότι η K. pneumoniae μπορεί να χρησιμοποιήσει ένα ευρύ φάσμα από πάνω από 100 διαφορετικές πηγές άνθρακα και η λεπτομερής λειτουργία και ειδικότητα των οκτώ γονιδίων που κωδικοποιούνται από το οπερόνιο που επιτρέπει την αξιοποίηση της αλλουλόζης δεν έχουν ακόμη καθοριστεί.

Η αξιοποίηση της αλλουλόζης δεν έχει συσχετιστεί με αυξημένη έκφραση παραγόντων λοιμογόνου δράσης. Αντίθετα, θεωρείται ότι παρέχει ανταγωνιστικό μεταβολικό πλεονέκτημα, επιτρέποντας ταχύτερη ανάπτυξη στην οικολογική της θέση ή στη θέση της λοίμωξης.

Η K. pneumoniae είναι κοινό μέλος της ανθρώπινης εντερικής μικροβιοτής και ο αποικισμός από μόνος του δεν συνδέεται με δυσμενή έκβαση.

Αν και η K. pneumoniae μπορεί να προκαλέσει λοιμώξεις ακόμη και σε υγιή άτομα, όπως ουρολοιμώξεις, οι περισσότερες λοιμώξεις από K. pneumoniae εμφανίζονται σε άτομα με υποκείμενα νοσήματα και σε νοσηλευόμενους σε μονάδες εντατικής θεραπείας ^{(Παραπομπή Martin και Bachman32 )} .

Ωστόσο, υπό αυτές τις συνθήκες, ιδιότητες της K. pneumoniae, όπως η ταχεία ανάπτυξη, η ικανότητα ανάπτυξης αντοχής σε σχεδόν όλα τα αντιβιοτικά και η αντοχή σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, παίζουν κρίσιμο ρόλο ^{(Παραπομπή Chen, Mathema και Chavda33 )} .

Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόμενο η απέκκριση μέσω των νεφρών και η αυξημένη συγκέντρωση αλλουλόζης στα ούρα να προάγουν την τοπική ανάπτυξη και λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος ^{(Παραπομπή Tsukamoto, Hossain και Yamaguchi14 ) . Πρόσφατα, ιδιαίτερα στην περιοχή Ασίας/Ειρηνικού, έχουν περιγραφεί} K. pneumoniae που προκαλούν εξωνοσοκομειακά ηπατικά αποστήματα σε φαινομενικά ανοσοκατεσταλμένα άτομα, χωρίς υποκείμενη νόσο ^{(Παραπομπή Russo και Marr34 )} .

Οι υποκείμενοι μηχανισμοί δεν έχουν ακόμη εντοπιστεί. Ωστόσο, η κατανάλωση αλλουλόζης, η οποία διατίθεται εδώ και χρόνια σε ορισμένες χώρες της περιοχής, δεν έχει μέχρι στιγμής συσχετιστεί με αυτές τις λοιμώξεις.

Συγκρίνοντας απομονώματα K. pneumoniae από μολυσμένους και αποικισμένους νοσηλευόμενους ασθενείς, ο Martin RM και οι συνεργάτες του ^{(Παραπομπή Martin και Bachman32 )} διαπίστωσαν υπερεκπροσώπηση στελεχών θετικών στο σύμπλεγμα αξιοποίησης αλλουλόζης και δυνητικά ικανών για αξιοποίηση αλλουλόζης μεταξύ των απομονωμάτων από μολυσμένα άτομα σε σύγκριση με τα άτομα που έφεραν απλώς αποικισμό.

Παρατηρήθηκε επίσης ότι παρουσία αλλουλόζης υπήρξε βακτηριακή ανάπτυξη και ότι αυτή η ανάπτυξη εξαρτιόταν από μια λειτουργική περμεάση, η οποία χρησιμεύει για την εισαγωγή της αλλουλόζης. Τέλος, χρησιμοποιώντας ταυτόχρονη λοίμωξη από ένα στέλεχος K. pneumoniae με περμεάση και ένα χωρίς περμεάση σε ένα ανταγωνιστικό μοντέλο πνευμονικής λοίμωξης, παρατηρήθηκε ελαφρώς αυξημένη ανάπτυξη στα όργανα από τα βακτήρια με περμεάση ^{(Παραπομπή: Martin, Cao και Wu27 )} .

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, και παρόμοια με το παράδειγμα της τρεαλόζης/C. difficile που αναφέρθηκε παραπάνω, προτάθηκε ότι η κατανάλωση αλλουλόζης προάγει τον αποικισμό και αυξάνει την ευπάθεια στη λοίμωξη από K. pneumoniae.

Ωστόσο, παραμένουν σημαντικά ερωτήματα. Πρώτον, η ειδικότητα των γονιδίων αξιοποίησης αλλουλόζης εντός του οπερονίου δεν έχει αποδειχθεί επίσημα και η συγκέντρωση της αλλουλόζης σε διάφορα μέρη του σώματος είναι ουσιαστικά άγνωστη.

Επιπλέον, η ποσότητα της K. pneumoniae εντός της εντερικής μικροβιοτής μετά από στοματική κατανάλωση αλλουλόζης, απουσία άλλων επιλεκτικών παραγόντων όπως η αντιβιοτική θεραπεία, χρήζει περαιτέρω διερεύνησης, καθώς αποτελεί δυνητικό δεξαμενή για μελλοντικές λοιμώξεις.

Όσον αφορά τη λοίμωξη, οι ουρολοιμώξεις μπορεί να είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσες λόγω της απέκκρισης της αλλουλόζης μέσω των νεφρών ^{(Παραπομπή Tsukamoto, Hossain και Yamaguchi14 ,Παραπομπή Iida, Hayashi και Yamada23 )} .

Ωστόσο, η αυξημένη συγκέντρωση υδατανθράκων στα ούρα δεν αυξάνει απαραίτητα τον κίνδυνο λοίμωξης.

Η αυξημένη απέκκριση γλυκόζης από τα νεφρά μετά από θεραπεία με αναστολείς SGLT-2 δεν οδήγησε σε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ουρολοιμώξεων ^{(Παραπομπή: Dave, Schneeweiss και Kim20 )} .

Τέλος, πρέπει να αποδειχθεί το προτεινόμενο πλεονέκτημα του μεταβολισμού της αλλουλόζης για την K. pneumoniae παρουσία γλυκόζης και άλλων υδατανθράκων κατά τη διάρκεια λοιμώξεων σε συστηματικά σημεία του σώματος.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η K. pneumoniae παρουσιάζει εκτεταμένο μεταβολισμό και η ανάπτυξή της παρουσία γλυκόζης ήταν πολύ ταχύτερη από ό,τι με παρόμοια συγκέντρωση αλλουλόζης ^{(Παραπομπή: Martin, Cao και Wu27 )} .

 

Αλλουλόζη και γενικές επιδράσεις στη μεταβολική υγεία

Οι περισσότερες μελέτες που έχουν δημοσιευθεί σχετικά με την αλλουλόζη έχουν επικεντρωθεί στα υποτιθέμενα οφέλη της για την υγεία ως υποκατάστατο ζάχαρης με αμελητέα ενεργειακή αξία. Τόσο οι μελέτες σε τρωκτικά όσο και οι δοκιμές σε ανθρώπους εξέτασαν την επίδραση της αλλουλόζης στη βραχυπρόθεσμη μεταβολική απόκριση, όπως η έκκριση ινσουλίνης και ο γλυκαιμικός έλεγχος, ενώ σε μελέτες μέσης διάρκειας εξετάστηκε ο έλεγχος του σωματικού βάρους και οι βιοδείκτες ασθενειών. Θα επικεντρωθούμε σε μελέτες σε ανθρώπους, καθώς σε σχεδόν όλες τις μελέτες σε τρωκτικά η αλλουλόζη χορηγήθηκε σε δόσεις που δεν μπορούν να δοθούν σε ανθρώπους (με βάση την αλλομετρική δοσολογία) λόγω γαστρεντερικών ενοχλήσεων και παρενεργειών που εμφανίζονται με δόσεις αλλουλόζης άνω των 30 g.

Πραγματοποιήθηκαν πολλές μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της αλλουλόζης στις γλυκαιμικές παραμέτρους ως απόκριση σε δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από το στόμα με 75 g D-γλυκόζης ή συγκεκριμένα γεύματα δοκιμής, σε υγιή άτομα και σε άτομα με προδιαβήτη ή διαγνωσμένο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Σε μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη στον Καναδά, χορηγήθηκαν 0, 5 ή 10 g αλλουλόζης σε 75 g γλυκόζης με τη φρουκτόζη ως σύγκριση, και δόθηκαν σε υγιή άτομα. Η υψηλότερη δόση αλλουλόζης δεν είχε καμία επίδραση στις τιμές AUC των προφίλ γλυκόζης ^{(Παραπομπή Noronha, Braunstein και Glenn35 )} .

Οι ίδιοι ερευνητές διεξήγαγαν παρόμοια μελέτη σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, αλλά εδώ διαπίστωσαν τη μετριοπαθή επίδραση της αλουλόζης στον γλυκαιμικό έλεγχο, ενώ τα επίπεδα ινσουλίνης παρέμειναν αμετάβλητα ^{(Παραπομπή Braunstein, Jarvis και Noronha36 )} .

Ωστόσο, σε μια μελέτη όπου σε υγιή άτομα χορηγήθηκαν 75 g μαλτοδεξτρίνης αντί γλυκόζης, παρουσία ή απουσία 2,5, 5 ή 7,5 g αλουλόζης, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του AUC των επιπέδων σακχάρου στο αίμα και ινσουλίνης στις δύο υψηλότερες δόσεις αλουλόζης ^{(Παραπομπή Iida, Kishimoto και Yoshikawa37 ) .}

^{Αυτό το αποτέλεσμα εξηγήθηκε από την πιθανή αναστολή της} α-γλυκοσιδάσης του βλεννογόνου από την αλουλόζη, αλλά αυτό δεν επιβεβαιώθηκε πειραματικά.

Μια πρόσφατη μελέτη σε υγιείς Ευρωπαίους εθελοντές εξέτασε τις επιδράσεις της αλουλόζης σε διαφορετικές δόσεις, με υπόβαθρο ένα δοκιμαστικό διάλυμα 50 g σακχαρόζης, και παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των κορυφών γλυκόζης στο πλάσμα μετά από 30 λεπτά κατά τη λήψη των υψηλότερων δόσεων αλουλόζης των 7,5 και 10 g μαζί με σακχαρόζη ^{(Παραπομπή Franchi, Yaranov και Rollini38 )} .

Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση, η οποία συνόψισε τα δεδομένα από τρεις ανθρώπινες μελέτες που διεξήχθησαν στην Ασία σχετικά με τις επιδράσεις της αλουλόζης και τον γλυκαιμικό έλεγχο, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αλουλόζη δεν παρουσίασε καμία ευεργετική επίδραση ^{(Παραπομπή Noronha, Braunstein και Blanco Mejia39 )} .

Η αλουλόζη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το σωματικό βάρος και τα αποθέματα σωματικού λίπους σε πολυάριθμα ζωικά μοντέλα στα οποία η παχυσαρκία προκλήθηκε μέσω διατροφής ή γενετικών παραγόντων, σε ζώα με προδιάθεση για παχυσαρκία και διαβήτη.

Σε αντίθεση με αυτές τις μελέτες σε τρωκτικά, υπάρχουν πολύ λίγες μελέτες που έχουν αξιολογήσει τις επιδράσεις στον άνθρωπο.

Σημαντική απώλεια βάρους παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές με υπέρβαρο, μέτριας ή σοβαρής μορφής, η οποία συνοδεύτηκε από αντίστοιχη μείωση της λιπώδους μάζας που μετρήθηκε με αξονική τομογραφία, οι οποίοι έλαβαν 4 g ή 7 g αλουλόζης δύο φορές την ημέρα για 12 εβδομάδες με τη μορφή ροφημάτων δοκιμής ^{(Παραπομπή Han, Kwon και Yu40 )} .

Ως εικονικό φάρμακο (placebo) σερβιρίστηκε ρόφημα γλυκαμένο με σουκραλόζη. Ωστόσο, η επίδραση της D-αλουλόζης στο σωματικό βάρος ήταν μέτρια, με τον ΔΜΣ να μειώνεται κατά 0,38 kg/m2 ^στην ομάδα υψηλής δόσης σε σύγκριση με την ομάδα placebo.

Οι δείκτες λιπιδίων στο αίμα (λιποπρωτεΐνες), οι δείκτες γλυκαιμικού ελέγχου (HbA1c, γλυκόζη και ινσουλίνη νηστείας, HOMA-IR) και άλλοι βιοδείκτες δεν έδειξαν σημαντικές αλλαγές.

Αυτό επιβεβαιώνει και πάλι ότι οι επιδράσεις της αλουλόζης στον άνθρωπο είναι λιγότερο πιθανές από αυτές που παρατηρήθηκαν στα τρωκτικά, στα οποία συνήθως χορηγούνται μη ρεαλιστικά μεγάλες δόσεις αλουλόζης.

Σε μια μικρή κλινική μελέτη που διεξήχθη σε άτομα με διαταραγμένο μεταβολισμό γλυκόζης, παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων ολικής και LDL χοληστερόλης μετά από πρόσληψη 15 g D-αλουλόζης καθημερινά για 12 εβδομάδες ^{.Παραπομπή Tanaka, Kanasak και Hayashi41 )} .

Σε μια μεταγενέστερη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 90 άτομα με μέτρια αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης, διερευνήθηκε η επίδραση της μακροχρόνιας κατανάλωσης D-αλουλόζης για 48 εβδομάδες.

Οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν σε μια υποομάδα υψηλής δόσης D-αλουλόζης (15 g/ημέρα), χαμηλής δόσης D-αλουλόζης (5 g/ημέρα) και εικονικού φαρμάκου (placebo). Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στα επίπεδα ολικής και LDL χοληστερόλης, και η μακροχρόνια κατανάλωση D-αλουλόζης δεν άλλαξε άλλους καθιερωμένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.

Αναφέρθηκε μια μέτρια βελτίωση στη δραστηριότητα των ηπατικών ενζύμων και στη βαθμολογία λιπώδους διήθησης του ήπατος.

Αν και δεν παρουσιάστηκαν ανθρωπομετρικά δεδομένα, οι συγγραφείς αναφέρουν ότι οι αλλαγές δεν ήταν κλινικά σημαντικές ^{(Παραπομπή Tanaka, Kanasak και Hayashi41 )} .

Λόγω της δομής και της απορρόφησης της D-αλουλόζης, από την έναρξη των ανθρώπινων μελετών υπήρξε ενδιαφέρον για την ανεκτικότητα της D-αλουλόζης. Σε μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση, ο Han και οι συνεργάτες του εξέτασαν τη δοσοεξαρτώμενη γαστρεντερική ανεκτικότητα της D-αλουλόζης ^{(Παραπομπή Han, Kwon és Yu40 )} .

Όταν η δόση της D-αλουλόζης αυξήθηκε σταδιακά, παρατηρήθηκε σοβαρή διάρροια και άλλα γαστρεντερικά συμπτώματα σε δόση 0,5 g/kg σωματικού βάρους. Ως εκ τούτου, οι συγγραφείς πρότειναν ως μέγιστη εφάπαξ δόση D-αλουλόζης τα 0,4 g/kg σωματικού βάρους και ως μέγιστη συνολική ημερήσια δόση τα 0,9 g/kg σωματικού βάρους.

 Αυτή η πτυχή λήφθηκε υπόψη και στη μακροχρόνια μελέτη των Tanaka και συνεργατών , όπου οι συγγραφείς δεν ανέφεραν σημαντική διαφορά στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ της ομάδας placebo και των ομάδων D-αλουλόζης ^{(Παραπομπή Tanaka, Kanasak και Hayashi41 )} .

 

Σύνοψη